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胆管細胞の分化可塑性による障害肝再生への新戦略

利用胆管细胞分化可塑性再生受损肝脏的新策略

基本信息

批准号：
19J01606
负责人：
中野泰博
金额：
$ 2.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体肝移植でも知られるように、肝臓は再生する臓器であるが、この再生は実質細胞である肝細胞が頻繁に増殖することで担われる。一方で、肝硬変に代表される慢性肝障害は、肝組織内にコラーゲン線維が蓄積する線維化を引き起こし、それに伴って肝細胞の増殖能の低下により再生能を含めた肝機能不全に陥ることが臨床上の大きな問題となっている。そこで本研究課題では、慢性肝障害によって増生した胆管細胞が肝細胞へと分化転換し肝再生に寄与するのかについて検討した。CK19-CreER/R26-LSL-tdTomatoマウスへタモキシフェンを腹腔投与することで胆管細胞をtdTomatoによって蛍光ラベルした後、チオアセトアミド（TAA）を飲水投与することで慢性肝障害を誘発した。TAA投与から8週後および24週後の肝臓を観察したところ、胆管細胞から肝細胞への分化転換率は極めて低かった。次に、TAAを8週間投与した後、通常の飲水投与に切り替えることで、肝障害によって増生した胆管細胞がどのような挙動を示すかを検討した。その結果、肝組織修復過程においても肝細胞への分化転換はごく一部（全肝細胞中の0.2％未満）でしか起こっておらず、肝再生への寄与は限定的であることが示された。また、増生した胆管細胞は組織修復過程において長期（～24週間）に肝組織内に残存しており、胆管細胞の周辺にはコラーゲン線維が集積していることが観察された。そこで、胆管細胞の分化・維持に作用するNotchシグナルの阻害剤DAPTを組織修復過程で投与したところ、増生した胆管細胞が顕著に減少するとともに、肝線維化の改善が認められた。これらのことから、慢性肝障害によって引き起こされる増生した胆管細胞を選択的に除去することで、障害からの組織修復過程における正常化を促進することが示唆された。

In vivo liver transplantation, human liver transplantation, liver regeneration, liver regeneration, liver transplantation, liver transplantation and liver transplantation. On the one hand, liver cirrhosis represents the treatment of chronic liver disease, the liver tissue is responsible for the treatment of chronic liver disease, and the liver tissue is associated with low reproductive capacity of the liver cells. it can be used to regenerate energy, including the ability of the liver to improve the performance of the liver, and to improve the health of the liver. The subject of this study, chronic liver disease, biliary tract, liver cell, liver cell differentiation, liver regeneration, and liver regeneration were sent to the hospital. The CK19-CreER/R26-LSL-tdTomato was injected into the abdominal cavity and the bile duct cells were given intraperitoneally. After the biliary tract cells were exposed to light, the water was injected into the abdominal cavity (TAA) and the chronic liver disease was caused by chronic liver disease. TAA was injected into the liver after 8 and 24 weeks, and the liver and bile duct cells were examined. The differentiation rate was low. After the second and TAA treatment of 8 minutes, it is common to use cold water and cut water to replace the liver, and the liver damage is not safe. The bile duct cells are not allowed to operate after the operation. The results showed that the liver tissue repair process affected the differentiation of liver cells (0.2% of the whole liver cells). The results showed that the liver tissue and the liver tissue were divided into two parts (0.2% of the whole liver cells). The tissue of the biliary tract was repaired for a long period of time (~ 24 years). The residual cancer in the liver tissue and the periphery of the bile duct were observed. The role of differentiation and maintenance of bile duct cells in the treatment of biliary ducts is related to the prevention of DAPT tissue repair, the reduction of biliary tract cells, and the improvement of DAPT tissue repair. The treatment of chronic liver disease and chronic liver disease has led to the removal of bile duct cancer and tissue repair in the process of promoting the normalization of bile duct cells.

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Treatment Strategy for Liver Fibrosis Using a Novel Deactivation Factor of Fibrogenic Hepatic Stellate Cells.

使用纤维化肝星状细胞的新型失活因子治疗肝纤维化的策略。

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakano Yasuhiro;Kamiya Akihide;Sumiyoshi Hideaki;Tsuruya Kota;Kagawa Tatehiro;Inagaki Yutaka
通讯作者：
Inagaki Yutaka

Reversible expansion of pancreatic islet progenitors derived from human induced pluripotent stem cells

DOI：
10.1111/gtc.12759
发表时间：
2020-05-01
期刊：
GENES TO CELLS
影响因子：
2.1
作者：
Tanaka, Anna;Watanabe, Ami;Miyajima, Atsushi
通讯作者：
Miyajima, Atsushi

肝星細胞による肝再生ニッチ構築の分子機構

肝星状细胞构建肝再生生态位的分子机制

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
中野泰博;住吉秀明;稲垣豊
通讯作者：
稲垣豊

A novel deactivation factor of fibrogenic hepatic stellate cells induces regression of liver fibrosis.

纤维化肝星状细胞的一种新型失活因子可诱导肝纤维化消退。

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakano Yasuhiro;Kamiya Akihide;Sumiyoshi Hideaki;Tsuruya Kota;Kagawa Tatehiro;Inagaki Yutaka
通讯作者：
Inagaki Yutaka

Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture

原代培养物中维持不同细胞色素 P450 氧化酶表达的区域特异性鼠肝细胞的可视化和分离

DOI：
10.1016/j.bbrc.2020.05.202
发表时间：
2020
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Kasahara Daigo;Sumiyoshi Hideaki;Endo Hitoshi;Yanagawa Takayo;Nakano Yasuhiro;Matsuki Yuki;Nakao Sachie;Kamiya Akihide;Kimura Hiroshi;Inagaki Yutaka
通讯作者：
Inagaki Yutaka