胆管細胞の分化可塑性による障害肝再生への新戦略

利用胆管细胞分化可塑性再生受损肝脏的新策略

基本信息

批准号：
19J01606
负责人：
中野泰博
金额：
$ 2.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体肝移植でも知られるように、肝臓は再生する臓器であるが、この再生は実質細胞である肝細胞が頻繁に増殖することで担われる。一方で、肝硬変に代表される慢性肝障害は、肝組織内にコラーゲン線維が蓄積する線維化を引き起こし、それに伴って肝細胞の増殖能の低下により再生能を含めた肝機能不全に陥ることが臨床上の大きな問題となっている。そこで本研究課題では、慢性肝障害によって増生した胆管細胞が肝細胞へと分化転換し肝再生に寄与するのかについて検討した。CK19-CreER/R26-LSL-tdTomatoマウスへタモキシフェンを腹腔投与することで胆管細胞をtdTomatoによって蛍光ラベルした後、チオアセトアミド（TAA）を飲水投与することで慢性肝障害を誘発した。TAA投与から8週後および24週後の肝臓を観察したところ、胆管細胞から肝細胞への分化転換率は極めて低かった。次に、TAAを8週間投与した後、通常の飲水投与に切り替えることで、肝障害によって増生した胆管細胞がどのような挙動を示すかを検討した。その結果、肝組織修復過程においても肝細胞への分化転換はごく一部（全肝細胞中の0.2％未満）でしか起こっておらず、肝再生への寄与は限定的であることが示された。また、増生した胆管細胞は組織修復過程において長期（～24週間）に肝組織内に残存しており、胆管細胞の周辺にはコラーゲン線維が集積していることが観察された。そこで、胆管細胞の分化・維持に作用するNotchシグナルの阻害剤DAPTを組織修復過程で投与したところ、増生した胆管細胞が顕著に減少するとともに、肝線維化の改善が認められた。これらのことから、慢性肝障害によって引き起こされる増生した胆管細胞を選択的に除去することで、障害からの組織修復過程における正常化を促進することが示唆された。

正如在生物肝移植中所知，肝脏是一种再生器官，这种再生是通过实质细胞（肝细胞）的频繁增殖来进行的。另一方面，慢性肝脏损伤（例如肝硬化）会导致纤维化，胶原蛋白纤维在肝组织中积聚，导致肝细胞增殖的能力下降，导致肝功能障碍，包括再生能力，包括再生能力，这是一个主要的临床问题。因此，在这个研究主题中，我们研究了由于慢性肝脏损伤转分解为肝细胞而生长的胆管细胞，并有助于肝脏再生。用他莫昔芬腹膜腹膜腹膜腹膜腹腔内给予CK19-CREER/R26-LSL-TDDTOMATO小鼠，然后将胆管细胞用TDTomato荧光标记，然后饮用水对硫乙酰胺（TAA）进行饮用水，引起慢性liver症损害。当肝脏施用后8和24周观察到肝脏时，胆管细胞对肝细胞的速率极低。接下来，在管理TAA 8周后，我们研究了由于肝脏损害而生长的胆管细胞如何通过切换到正常的饮用水而行为。结果，证明即使在肝组织修复过程中，转变为肝细胞的转变也仅在一小部分（占所有肝细胞的0.2％）中，并且对肝脏再生的贡献受到限制。此外，在组织修复过程中，膨胀的胆管细胞长时间（长达24周）保留在肝组织中，观察到胶原蛋白纤维在胆管细胞周围积聚。因此，在组织修复过程中施用了影响胆管细胞分化和维持的Notch信号的DAPT，并且增殖的胆管细胞的数量显着减少，并改善了肝纤维化。这些表明，由慢性肝脏损害引起的选择性去除增殖的胆管细胞会促进损伤组织修复期间的归一化。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Treatment Strategy for Liver Fibrosis Using a Novel Deactivation Factor of Fibrogenic Hepatic Stellate Cells.

使用纤维化肝星状细胞的新型失活因子治疗肝纤维化的策略。

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakano Yasuhiro;Kamiya Akihide;Sumiyoshi Hideaki;Tsuruya Kota;Kagawa Tatehiro;Inagaki Yutaka
通讯作者：
Inagaki Yutaka

Reversible expansion of pancreatic islet progenitors derived from human induced pluripotent stem cells

DOI：
10.1111/gtc.12759
发表时间：
2020-05-01
期刊：
GENES TO CELLS
影响因子：
2.1
作者：
Tanaka, Anna;Watanabe, Ami;Miyajima, Atsushi
通讯作者：
Miyajima, Atsushi

Multidimensional imaging of liver injury repair in mice reveals fundamental role of the ductular reaction

DOI：
10.1038/s42003-020-1006-1
发表时间：
2020-06-05
期刊：
COMMUNICATIONS BIOLOGY
影响因子：
5.9
作者：
Kamimoto, Kenji;Nakano, Yasuhiro;Itoh, Tohru
通讯作者：
Itoh, Tohru

Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture

原代培养物中维持不同细胞色素 P450 氧化酶表达的区域特异性鼠肝细胞的可视化和分离

DOI：
10.1016/j.bbrc.2020.05.202
发表时间：
2020
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Kasahara Daigo;Sumiyoshi Hideaki;Endo Hitoshi;Yanagawa Takayo;Nakano Yasuhiro;Matsuki Yuki;Nakao Sachie;Kamiya Akihide;Kimura Hiroshi;Inagaki Yutaka
通讯作者：
Inagaki Yutaka

肝星細胞による肝再生ニッチ構築の分子機構

肝星状细胞构建肝再生生态位的分子机制