胆管細胞の分化可塑性による障害肝再生への新戦略

利用胆管细胞分化可塑性再生受损肝脏的新策略

• 批准号: 19J01606
• 负责人: 中野 泰博
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J01606/
• 关键词: 肝臓; 胆管細胞; 肝線維化; 肝再生; 肝細胞; Genetic lineage tracing; Notch; 肝前駆細胞; 胆管; 分化転換

生体肝移植でも知られるように、肝臓は再生する臓器であるが、この再生は実質細胞である肝細胞が頻繁に増殖することで担われる。一方で、肝硬変に代表される慢性肝障害は、肝組織内にコラーゲン線維が蓄積する線維化を引き起こし、それに伴って肝細胞の増殖能の低下により再生能を含めた肝機能不全に陥ることが臨床上の大きな問題となっている。そこで本研究課題では、慢性肝障害によって増生した胆管細胞が肝細胞へと分化転換し肝再生に寄与するのかについて検討した。CK19-CreER/R26-LSL-tdTomatoマウスへタモキシフェンを腹腔投与することで胆管細胞をtdTomatoによって蛍光ラベルした後、チオアセトアミド（TAA）を飲水投与することで慢性肝障害を誘発した。TAA投与から8週後および24週後の肝臓を観察したところ、胆管細胞から肝細胞への分化転換率は極めて低かった。次に、TAAを8週間投与した後、通常の飲水投与に切り替えることで、肝障害によって増生した胆管細胞がどのような挙動を示すかを検討した。その結果、肝組織修復過程においても肝細胞への分化転換はごく一部（全肝細胞中の0.2％未満）でしか起こっておらず、肝再生への寄与は限定的であることが示された。また、増生した胆管細胞は組織修復過程において長期（～24週間）に肝組織内に残存しており、胆管細胞の周辺にはコラーゲン線維が集積していることが観察された。そこで、胆管細胞の分化・維持に作用するNotchシグナルの阻害剤DAPTを組織修復過程で投与したところ、増生した胆管細胞が顕著に減少するとともに、肝線維化の改善が認められた。これらのことから、慢性肝障害によって引き起こされる増生した胆管細胞を選択的に除去することで、障害からの組織修復過程における正常化を促進することが示唆された。

Born body liver transplantation で も know ら れ る よ う に is crucial, liver regeneration す は る viscera で あ る が, こ の regeneration は be stromal cells で あ る hepatocellular が に frequently raised colonization す る こ と で bear わ れ る. Party で, liver hard - に representative さ れ る chronic liver handicap of は, liver tissues に コ ラ ー ゲ ン line d が accumulation す る line dimensions を lead き up こ し, そ れ に with っ て hepatocellular の rights can yield low の に よ り regeneration can を containing め た liver insufficiency に 陥 る こ と が の large clinical き な problem と な っ て い る. そ こ で this research topic で は, chronic liver handicap of に よ っ て raised raw し た bile duct cells が hepatocellular へ と differentiated planning in liver regeneration に し send す る の か に つ い て beg し 検 た. CK19 were - CreER/R26 - LSL - tdTomato マ ウ ス へ タ モ キ シ フ ェ ン を cast with abdominal す る こ と で bile duct cells を tdTomato に よ っ て 蛍 light ラ ベ ル し た, チ オ ア セ ト ア ミ ド (TAA) を for drinking water and す る こ と で chronic liver handicap of を 発 lure し た. Cast with TAA か ら 8 weeks after お よ び の liver after 24 weeks of viscera を 観 examine し た と こ ろ, bile duct cells か ら hepatocellular へ は の differentiated planning change rate extremely め て low か っ た. に, TAA を eight weeks between VCS and し た after cut, usually の water and に り for え る こ と で, liver handicap of に よ っ て raised raw し た bile duct cells が ど の よ う な 挙 dynamic を shown す か を beg し 検 た. そ の results, liver tissue repair process に お い て も hepatocellular へ の differentiated planning in は ご く a (full の 0.2% of liver cells not against) で し か up こ っ て お ら ず, liver regeneration へ の send は qualified で あ る こ と が shown さ れ た. ま た born and raised し た は bile duct cells tissue repair process に お い て long-term (~ 24 weeks) に liver tissues に residual し て お り, bile duct cells の weeks 辺 に は コ ラ ー ゲ ン line d が set product し て い る こ と が 観 examine さ れ た. そ こ で, bile duct cells differentiation, maintain に の す る Notch シ グ ナ ル の resistance against tonic DAPT を で cast with the tissue repair process し た と こ ろ born and raised し た bile duct cells が 顕 the に reduce す る と と も に, liver line d の improve が recognize め ら れ た. こ れ ら の こ と か ら, chronic liver handicap of に よ っ て lead き up こ さ れ る raised raw し た bile duct cells を sentaku に remove す る こ と で, handicap of か ら の tissue repair process に お け る normalization を promote す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Treatment Strategy for Liver Fibrosis Using a Novel Deactivation Factor of Fibrogenic Hepatic Stellate Cells.

使用纤维化肝星状细胞的新型失活因子治疗肝纤维化的策略。

• 发表时间: 2019
• 作者: Nakano Yasuhiro;Kamiya Akihide;Sumiyoshi Hideaki;Tsuruya Kota;Kagawa Tatehiro;Inagaki Yutaka
• 通讯作者: Inagaki Yutaka

Reversible expansion of pancreatic islet progenitors derived from human induced pluripotent stem cells

• DOI: 10.1111/gtc.12759
• 发表时间: 2020-05-01
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Tanaka, Anna;Watanabe, Ami;Miyajima, Atsushi
• 通讯作者: Miyajima, Atsushi

肝星細胞による肝再生ニッチ構築の分子機構

肝星状细胞构建肝再生生态位的分子机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 中野 泰博;住吉 秀明;稲垣 豊
• 通讯作者: 稲垣 豊

A novel deactivation factor of fibrogenic hepatic stellate cells induces regression of liver fibrosis.

纤维化肝星状细胞的一种新型失活因子可诱导肝纤维化消退。

• 发表时间: 2019
• 作者: Nakano Yasuhiro;Kamiya Akihide;Sumiyoshi Hideaki;Tsuruya Kota;Kagawa Tatehiro;Inagaki Yutaka
• 通讯作者: Inagaki Yutaka

Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture

原代培养物中维持不同细胞色素 P450 氧化酶表达的区域特异性鼠肝细胞的可视化和分离

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.202
• 发表时间: 2020
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Kasahara Daigo;Sumiyoshi Hideaki;Endo Hitoshi;Yanagawa Takayo;Nakano Yasuhiro;Matsuki Yuki;Nakao Sachie;Kamiya Akihide;Kimura Hiroshi;Inagaki Yutaka
• 通讯作者: Inagaki Yutaka