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IDH変異肝内胆管癌の新規治療標的分子及びパスウェイの同定と治療法開発の基盤構築

鉴定IDH突变型肝内胆管癌的新治疗靶分子和通路并为治疗开发奠定基础

基本信息

批准号：
21K07975
负责人：
池上恒雄
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07975/
关键词：
IDH変異肝内胆管癌

项目摘要

ヒト肝内胆管癌で高頻度に変異が認められるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)およびIDH2変異を標的とした新規治療法開発のための基盤構築を目指し、①マウス胆管オルガノイドにCRISPR/Cas9システムによるゲノム編集技術を用いてIDH1およびIDH2変異を導入し、それらの遺伝子変異により発現変動する遺伝子を網羅的に調べ、癌化に関与する新規遺伝子やパスウェイを同定すること、②IDH1および2変異による肝内胆管癌マウスモデルの樹立とフェノタイプ解析を目指した研究を行った。また、マウス胆管オルガノイドへのIDH1,2変異導入に難渋したため、それらに加えてマウス胎児線維芽細胞にIDH1,2変異をレトロウイルスベクターを用いて導入し、それにより発現変動する遺伝子の網羅的解析をRNAシークエンスにより行った。その結果IDH1,2変異の導入により、グルコーストランスポーターの１つであるGlut1をコードするSlc2a1遺伝子の発現が上昇することがわかった。さらにIDH1,2変異によるSlc21aの発現上昇はPI3K-AKT-mTOR-HIF1alpha経路を介することが明らかとなった。また、IDH1変異およびIDH2変異を肝臓特異的に導入したマウスに肝内胆管癌を含む肝腫瘍は生じなかったが、Kras変異と同時に導入したところ肝細胞癌や肝内胆管癌を生じた。なお、IDH2変異とKras変異を共発現させたほうがIDH1変異とKras変異を共発現させた場合よりも肝内胆管癌の発生頻度が高かった。また、IDH1またはIDH2変異とKras変異を共導入し、さらにFbxw7変異を加えたマウスでは高率に肝内胆管癌を生じた。

The high frequency of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is characterized by the presence of IDH1 and IDH2 variants, and the development of a new therapeutic strategy for ICC. This strategy is based on the development of CRISPR/Cas9 variants and the use of compilation techniques for the introduction of IDH1 and IDH2 variants. The relationship between cancer and new gene expression is discussed in detail. In addition to the above, we have also been able to analyze the RNA sequence of the DNA in the embryonic cells of IDH1, 2. The results of IDH 1, 2 are different from each other. The occurrence of Glut 1 and Slc 2a 1 is increasing. IDH 1, 2, Slc 21 a, PI 3K-mTOR-HIF 1alpha, PI 3K-mTOR-HIF 1alpha, PI 3K-mTOR-HIF 1alpha IDH 1 is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 2 in that it is different from IDH 1 in that it is different from IDH 2 in that it is different from ID IDH2 and Kras are common. IDH1 and Kras are common. IDH 1, IDH 2, IDH 3, IDH 4, IDH 5, IDH 6, IDH 7, IDH 8, IDH 9, IDH 9, IDH

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Motile sperm domain containing 1 is upregulated by the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer

结直肠癌中 Wnt/β-catenin 信号通路上调含有 1 的活动精子结构域

DOI：
10.3892/ol.2022.13402
发表时间：
2022
期刊：
Oncology Letters
影响因子：
2.9
作者：
Horie Chiaki;Zhu Chi;Yamaguchi Kiyoshi;Nakagawa Saya;Isobe Yumiko;Takane Kiyoko;Ikenoue Tsuneo;Ohta Yasunori;Tanaka Yukihisa;Aikou Susumu;Tsurita Giichiro;Ahiko Yuka;Shida Dai;Furukawa Yoichi
通讯作者：
Furukawa Yoichi

Cancer-associated IDH mutations induce Glut1 expression and glucose metabolic disorders through a PI3K/Akt/mTORC1-Hif1α axis.

与癌症相关的IDH突变通过PI3K/AKT/MTORC1-HIF1α轴诱导GLUT1表达和葡萄糖代谢性疾病。

DOI：
10.1371/journal.pone.0257090
发表时间：
2021
期刊：
PloS one
影响因子：
3.7
作者：
Liu X;Yamaguchi K;Takane K;Zhu C;Hirata M;Hikiba Y;Maeda S;Furukawa Y;Ikenoue T
通讯作者：
Ikenoue T

NAFLD exacerbates cholangitis and promotes cholangiocellular carcinoma in mice.

DOI：
10.1111/cas.14828
发表时间：
2021-04
期刊：
Cancer science
影响因子：
5.7
作者：
Maeda S;Hikiba Y;Fujiwara H;Ikenoue T;Sue S;Sugimori M;Matsubayashi M;Kaneko H;Irie K;Sasaki T;Chuma M
通讯作者：
Chuma M

Identification of odontogenic ameloblast associated as a novel target gene of the Wnt/β-catenin signaling pathway.

DOI：
10.1111/cas.15657
发表时间：
2023-03
期刊：
Cancer science
影响因子：
5.7
作者：
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池上恒雄其他文献

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高根希世子;山口貴世志;池上恒雄;藤幸知子;米田美佐子;甲斐知恵子;古川洋一;林　真路，小林大悟，大津智尚，山中雅也，竹田直也，藤田恵三，栗本景介，田中伸孟，猪川祥邦，高見秀樹，小寺泰弘;在田麻美;Watanabe Akihiro;小林大悟，林　真路，大津智尚，山中雅也，加藤吉康，栗本景介，田中伸孟，田中晴祥，猪川祥邦，髙見秀樹，小寺泰弘;在田麻美
通讯作者：
在田麻美