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肝内胆管癌多層オミックス解析と機械学習によるリポジショニング薬の同定

利用肝内胆管癌多层组学分析和机器学习识别重新定位药物

基本信息

批准号：
22K08826
负责人：
高橋純一
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肝内胆管癌は難治がんの一つであり治療成績の改善には従来とは異なるアプローチが求められている。肝内胆管癌の非癌部に比べて癌部における分子鎖アミノ酸(BCAA)活性は多くの症例で普遍的に認めた。BCAAの分解には約40種類の酵素が関与しているがBCAT1とBCAT2のみ腫瘍組織で高発現となっていた。このBCAT1に対して有効な薬剤を選出する。まず最初にBCAAを介する癌進展機構の解明を試みた。ICCにおいてBCAAがmTORシグナルを介して細胞増殖と浸潤を刺激するかどうかを検討した。すなわちヒトICC細胞株（SSP-25、RBE、HCCC-9810）におけるBCAAの主要触媒酵素であるBCAT1およびBCAT2の発現を正常ヒト皮膚線維芽細胞（NHDF）における発現と比較した。その結果、ICC細胞では、NHDFと比較して、BCAT1およびBCAT2の発現量が増加していた。さらにICC細胞においてBCAAがmTORシグナルを活性化するいなかを検証するために蛋白発現解析を行った。BCAA存在下、SSP-25およびHCCC-9810細胞では、mTORおよびS6K、S6、4EBP-1を含むmTOR経路の下流タンパク質のリン酸化が増加し細胞増殖および浸潤能が増加した。一方、ICC細胞において、BCAT1/2がBCAAの存在下でmTORシグナルに影響を与えるかを調べた。BCAA活性化でBCAT1とBCAT2をノックダウンしたところ、mTORシグナルのダウンレギュレーションおよび細胞増殖の遅延が見られ、ICC細胞ではBCAA活性化環境がmTORシグナルの刺激に重要であることを明らかにした (Kitagawa A., Takahashi J, et al. Br J Cancer 2023, doi: 10.1038/s41416-023-02256-4.)。

Intrahepatic cholangiocarcinoma is difficult to treat. The activity of BCAA in non-cancerous parts of intrahepatic cholangiocarcinoma is more common than that in cancerous parts. About 40 enzymes are involved in the decomposition of BCAA, and BCAT1 and BCAT2 are highly expressed in tumor tissues. BCAT1 has been selected. The initial BCAA intervention mechanism for cancer progression was examined. ICC is a BCAA agent for cell proliferation and infiltration. The expression of BCAT 1 and BCAT2 in ICC cell lines (SSP-25, RBE, HCCC-9810) was compared with that in normal dermal line fibroblast cells (NHDF). The results showed that ICC cells, NHDF, BCAT1 and BCAT2 increased significantly. The ICC cells were activated by BCAA, and protein expression was analyzed. In the presence of BCAA, SSP-25 and HCCC-9810 cells, mTOR and S6K, S6 and 4EBP-1 increased in the downstream of the mTOR pathway, and cell proliferation and infiltration increased. In the presence of BCAA, ICC cells, BCAT1/2, etc. BCAA activation, BCAT1 and BCAT2 activation, BCAT 1 and BCAA 2 activation, BCAT 1 and BCAT 2 activation, BCAT 1 and BCAA activation, BCAT 2 activation, BCAA activation Takahashi J, et al. Br J Cancer 2023, doi: 10.1038/s41416-023-02256-4.)。