肝内胆管癌多層オミックス解析と機械学習によるリポジショニング薬の同定

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肝内胆管癌は難治がんの一つであり治療成績の改善には従来とは異なるアプローチが求められている。肝内胆管癌の非癌部に比べて癌部における分子鎖アミノ酸(BCAA)活性は多くの症例で普遍的に認めた。BCAAの分解には約40種類の酵素が関与しているがBCAT1とBCAT2のみ腫瘍組織で高発現となっていた。このBCAT1に対して有効な薬剤を選出する。まず最初にBCAAを介する癌進展機構の解明を試みた。ICCにおいてBCAAがmTORシグナルを介して細胞増殖と浸潤を刺激するかどうかを検討した。すなわちヒトICC細胞株（SSP-25、RBE、HCCC-9810）におけるBCAAの主要触媒酵素であるBCAT1およびBCAT2の発現を正常ヒト皮膚線維芽細胞（NHDF）における発現と比較した。その結果、ICC細胞では、NHDFと比較して、BCAT1およびBCAT2の発現量が増加していた。さらにICC細胞においてBCAAがmTORシグナルを活性化するいなかを検証するために蛋白発現解析を行った。BCAA存在下、SSP-25およびHCCC-9810細胞では、mTORおよびS6K、S6、4EBP-1を含むmTOR経路の下流タンパク質のリン酸化が増加し細胞増殖および浸潤能が増加した。一方、ICC細胞において、BCAT1/2がBCAAの存在下でmTORシグナルに影響を与えるかを調べた。BCAA活性化でBCAT1とBCAT2をノックダウンしたところ、mTORシグナルのダウンレギュレーションおよび細胞増殖の遅延が見られ、ICC細胞ではBCAA活性化環境がmTORシグナルの刺激に重要であることを明らかにした (Kitagawa A., Takahashi J, et al. Br J Cancer 2023, doi: 10.1038/s41416-023-02256-4.)。