Tgm2-p62-p53 complex and autophagy regulation mechanism in chronic kidney disease

Tgm2-p62-p53复合物及慢性肾脏病自噬调控机制

• 批准号: 21K08221
• 负责人: 山田 英二郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08221/
• 关键词: 糖尿病性腎臓病; Fyn; Tgm2; p53; オートファジー; 近位尿細管

【目的】糖尿病性腎臓病の障害部位として尿細管が注目され、またその成因に、autophagyが注目されている。我々はマウスモデルなどを用いて非受容体型チロシンキナーゼFynが代謝障害に関与する事、さらに筋肉ではautophagyを調節し筋肉量を規定している事を報告してきた。オートファジー調節機構は糖尿病性腎臓病に関与することが示唆されているため今回我々はFynの近位尿細管細胞における役割を検討し以下の結果を得た【結果】①Fyn過剰発現でautophagyの阻害、ノックダウンで活性化を認めた②骨格筋特異的Fynトランスジェニックマウスの筋肉では、autophagy調節分子であるTransglutaminase2(Tgm2)のチロシン残基がリン酸化されていた③in vitroでFynはTgm2を直接リン酸化した④293T細胞にてFynを過剰発現するとTgm2はリン酸化され、リン酸化部位をフェニルアラニンに置換(Tgm2-YF)するとされなかった⑤HK-2細胞でTgm2を過剰発現するとautophagy活性低下を認めTgm2-YFを過剰発現すると再活性化した⑥近年、腫瘍細胞でTgm2がp53とp62をシャントしp53のオートファゴゾームへの輸送を調節していると報告された。そのためHK-2細胞でTgm2をノックダウン/過剰発現したところ、p53タンパク量の低下/増加を認めた⑦マウス尿細管細胞ではTgm2,p53の局在はFynとともに一致し、さらに飢餓状態でこれらは基底膜状に移動した⑧高脂肪食マウスの近位尿細管細胞ではp53のタンパク発現上昇を認めた⑨同部位にてp62の発現は減少していることが示唆された

[Objective] Diabetic kidney disease damage site, urine tubule, causes, autophagy, attention. I want to report to you about the metabolic barrier, the autophagy, and the regulation of muscle mass. The regulatory mechanism of Fyn in diabetic kidney disease was studied. The results showed that: (1) Fyn in the proximal urinary tubule cells was inhibited by autophagy, and (2) Fyn in the proximal urinary tubule cells was activated. Autophagy regulatory molecules such as Transglutaminase2(Tgm2) and Fyn Tgm2 are regulated directly by Tgm2 in vitro, and Fyn Tgm2 is regulated by Tgm2 in vitro. In recent years, the regulation of Tgm2-p53-p62-p53-p53-p62-p53-p53-p63-p63-p6 Tgm2 in HK-2 cells decreased and p53 in urine tubule cells increased. The expression of p53 in the proximal urinary tubule cells increased in the same region.

项目成果

糖尿病性腎臓病の治療標的となり得る近位尿細管における新たなオートファジー調節機構

近曲小管中的新型自噬调节机制可能成为糖尿病肾病的治疗靶点

• 发表时间: 2021
• 作者: 植原良太;山田英二郎;岡田秀一;山田正信
• 通讯作者: 山田正信

Fyn is involved in the development of diabetic kidney disease by modulating autophagy

Fyn 通过调节自噬参与糖尿病肾病的发展

• 发表时间: 2022
• 作者: Ryota Uehara1;Eijiro Yamada;Kazuhiko horiguchi;Shunichi matsumoto;Satoshi Yoshino;Emi ishida;Aya Osaki and Masanobu Yamada
• 通讯作者: Aya Osaki and Masanobu Yamada