Tgm2-p62-p53 complex and autophagy regulation mechanism in chronic kidney disease

Tgm2-p62-p53复合物及慢性肾脏病自噬调控机制

基本信息

批准号：
21K08221
负责人：
山田英二郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08221/
关键词：
糖尿病性腎臓病 Fyn Tgm2 p53 オートファジー近位尿細管

项目摘要

【目的】糖尿病性腎臓病の障害部位として尿細管が注目され、またその成因に、autophagyが注目されている。我々はマウスモデルなどを用いて非受容体型チロシンキナーゼFynが代謝障害に関与する事、さらに筋肉ではautophagyを調節し筋肉量を規定している事を報告してきた。オートファジー調節機構は糖尿病性腎臓病に関与することが示唆されているため今回我々はFynの近位尿細管細胞における役割を検討し以下の結果を得た【結果】①Fyn過剰発現でautophagyの阻害、ノックダウンで活性化を認めた②骨格筋特異的Fynトランスジェニックマウスの筋肉では、autophagy調節分子であるTransglutaminase2(Tgm2)のチロシン残基がリン酸化されていた③in vitroでFynはTgm2を直接リン酸化した④293T細胞にてFynを過剰発現するとTgm2はリン酸化され、リン酸化部位をフェニルアラニンに置換(Tgm2-YF)するとされなかった⑤HK-2細胞でTgm2を過剰発現するとautophagy活性低下を認めTgm2-YFを過剰発現すると再活性化した⑥近年、腫瘍細胞でTgm2がp53とp62をシャントしp53のオートファゴゾームへの輸送を調節していると報告された。そのためHK-2細胞でTgm2をノックダウン/過剰発現したところ、p53タンパク量の低下/増加を認めた⑦マウス尿細管細胞ではTgm2,p53の局在はFynとともに一致し、さらに飢餓状態でこれらは基底膜状に移動した⑧高脂肪食マウスの近位尿細管細胞ではp53のタンパク発現上昇を認めた⑨同部位にてp62の発現は減少していることが示唆された

[目的]肾小管作为糖尿病肾脏疾病的部位引起人们的注意，自噬也引起了人们的注意。我们已经报告了小鼠模型和其他模型，表明非受体酪氨酸激酶FYN参与代谢疾病，并调节自噬并调节肌肉中的肌肉质量。正如已经提出的那样，自噬调节机制参与糖尿病肾脏疾病，我们研究了FYN在近端管状细胞中的作用，并获得了以下结果。 [结果] 1）抑制自噬和敲低激活Fyn过表达（2）在骨骼肌特异性FYN转基因小鼠的肌肉中，自噬调节分子传谷核酸群酶2（TGM2）的酪氨酸残基被磷酸化（3）直接磷酸化（3）。 293T细胞中过度表达的FYN导致TGM2被磷酸化，并且不认为磷酸化位点被苯丙氨酸替代（TGM2-YF）（TGM2-YF）（TGM2-YF）。eHK-2细胞中的TGM2过表达TGM2导致自噬活性的降低，并过表达TGM2 tgm2 exeDivevent the exeDiveved 6。肿瘤细胞中的p53和p62，调节p53向自噬体的转运。因此，当TGM2在HK-2细胞中击倒/过表达时，观察到p53蛋白量的减少/增加。 7。TGM2和p53的定位与小鼠小管细胞中的FYN一致，在饥饿中，它们迁移到基底膜形式中。 8。在高脂饮食小鼠的近端小管细胞中p53蛋白的表达增加了9。建议在同一部位降低p62的表达。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

糖尿病性腎臓病の治療標的となり得る近位尿細管における新たなオートファジー調節機構

近曲小管中的新型自噬调节机制可能成为糖尿病肾病的治疗靶点

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
植原良太;山田英二郎;岡田秀一;山田正信
通讯作者：
山田正信

Fyn is involved in the development of diabetic kidney disease by modulating autophagy

Fyn 通过调节自噬参与糖尿病肾病的发展

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryota Uehara1;Eijiro Yamada;Kazuhiko horiguchi;Shunichi matsumoto;Satoshi Yoshino;Emi ishida;Aya Osaki and Masanobu Yamada
通讯作者：
Aya Osaki and Masanobu Yamada