転写因子Mondoによる腎近位尿細管オートファジー・エネルギー代謝制御機構の解明

转录因子Mondo阐明肾近端肾小管自噬和能量代谢控制机制

• 批准号: 21K08276
• 负责人: 高畠 義嗣
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08276/
• 关键词: MondoA; 近位尿細管; 虚血再灌流; オートファジー; ミトコンドリア; Rubicon; リソソーム; Mondo

近位尿細管オートファジーは急性腎障害（AKI）のみならずAKI後の慢性腎障害（CKD）(AKI to CKD)への進展を抑制する。したがってオートファジーを亢進させることがAKIあるいはAKI to CKDの治療法の候補となる。しかしこれらの病態におけるオートファジーはリソソームストレス等の要因により停滞しがちであり、過剰なオートファジーの誘導は却って腎傷害を増悪させる。そのため、オートファジー制御因子の詳細な解明が必要である。そこで本研究ではオートファジーを制御する転写因子MondoAに注目した。MondoAあるいはその下流因子であるTXNIPの発現は虚血再灌流 (I/R)直後に低下し、その後再上昇した。次にMondoAの近位尿細管特異的ノックアウト (KO) マウスを用い、I/R 腎におけるMondoAの役割について検討した。KOマウスのI/R腎では、組織傷害の増悪、ミトコンドリア機能障害、電子顕微鏡にてオートリソソーム数の減少が観察された。さらにMondoA KO培養近位尿細管細胞を樹立し、低酸素・再酸素化におけるオートファジー活性を評価したところKO細胞で低下がみられ、ミトコンドリア膜電位が低下した。KO細胞はオートファジー抑制遺伝子であるRubiconの発現上昇がみられたことから、Rubicon・MondoAダブルノックダウン培養細胞を樹立し、低酸素・再酸素化を行ったところ、KO細胞で低下したオートファジー活性の改善がみられた。MondoA・Rubiconの近位尿細管特異的ノックアウト (DKO) マウスを作成し、I/Rによる腎組織傷害を確認したところ、野生型マウスと同程度の改善がみられた。以上よりMondoAは近位尿細管においてRubiconの発現を制御することでオートファジー活性を維持し、腎保護的に作用することが示唆された。

Proximal urinary tract dysfunction inhibits the progression of acute kidney disease (AKI) and chronic kidney disease (CKD) after AKI. The treatment of CKD is based on AKI. The main reason for this is that there is no cure for kidney disease. The detailed explanation of the control factors is necessary. This study focuses on how to control the flow of energy. TXNIP appears to decrease after reperfusion (I/R), and then increases after reperfusion. Next, MondoA's proximal urine tubule specific use, I/R kidney, MondoA's service KO's I/R system, tissue damage, micro-imaging, micro-imaging MondoA KO cells cultured near urinary tubules were evaluated for their activity and membrane potential. KO cells are resistant to the presence of Rubicon, Rubicon, MondoA, and culture cells are established, hypoacidoxin, reacidoxin, and KO cells are resistant to the presence of Rubicon. MondoA Rubicon's proximal urinary tubules were modified to the same extent as I/R. MondoA has the ability to control the development of proximal urinary tubules, maintain their activity, and protect their kidneys.