腎近位尿細管の糖新生におけるグルカゴンの役割

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腎近位尿細管の糖新生におけるグルカゴンの役割腎近位尿細管の糖新生におけるグルカゴンの役割は、受容体の存在から病態生理学的意義まで不明な点が多く、ラット単離近位尿細管を用いたex vivo実験系で糖新生酵素mRNAに及ぼす影響を測定したところ、コントロールと比較してPEPCK（phosphoenolpyruvate carboxykinase）とG6Pase（glucose 6-phosphatase）それぞれで2～3倍の有意なmRNA発現増加が観察された。近位尿細管におけるグルカゴンの作用（vivo）には、肝臓で生成されるcAMPが関与するという説とは対照的に、単離尿細管を用いたex vivoの系では、直接的な作用が確認された。病態生理的意義の観点から、まず、SGLT2阻害剤投与による反応性グルカゴン上昇と腎保護作用に着目し、近位尿細管に対するSGLT2阻害剤の作用について検討した。SGLT2阻害剤の効果を検討する中で、直接作用する受容体の存在は不明だが、生理作用が観察されるという点でグルカゴンと共通するアルドステロンが、ミネラルコルチコイド受容体（MR）を介して近位尿細管Na輸送を亢進し、SGLT2阻害薬によって抑制されることを明らかにした。また、片側腎摘出＋高塩分食事＋浸透圧ポンプによるアルドステロン持続投与により作成したDKD（diabetic kidney disease）ラットを用いた検討により、MRブロッカーで見られる高カリウム血症をSGLT2阻害剤が抑制し、近位尿細管カリウム輸送体TWIK1（管腔側）とTASK2（基底側）がその作用に関与していることを明らかにし、これらの知見を国際会議で報告した。