Mechanisms of complementary control of TLR9/TLR7 and overactivation of TLR9 in the pathogenesis of IgA nephropathy

TLR9/TLR7互补调控及TLR9过度激活在IgA肾病发病中的机制

• 批准号: 21K08285
• 负责人: 鈴木 仁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08285/
• 关键词: IgA腎症; 粘膜応答免疫; 糖鎖異常IgA; Toll like receptor; APRIL; 粘膜免疫; 免疫複合体; Toll様受容体; IgA

本研究では、IgA腎症モデル動物とヒト扁桃細胞を用いて、TLR9の過剰活性化がおこるメカニズム、TLR9/TLR7の相補的制御について解明し、TLR9/7のシグナル伝達経路を抑制するヒドロキシクロロキン（HCQ）をはじめとする粘膜免疫応答を制御する治療法の基礎を確立することを目的とする。初年度に施行した解析より、マウスIgA腎症においては、TLR7とTLR9のいずれの活性化も関与しており、血中の糖鎖異常IgA免疫複合体の産生亢進による、IgA腎症の増悪が惹起されることを確認した。令和4年度では、さらにn数を増やして、マウスIgA腎症におけるTLR7、TLR9の活性化の関与について確認した。TLR7とTLR9のどちらがIgA腎症の病態に深く関与しているのかをCRISPR-Cas9を用いたIgA腎症モデルマウスのTLR9ノックアウト(KO)、TLR7KO、およびTLR9とTLR7の共通の下流であるMyD88KOモデルを作製し、腎症の表現系とTLR9/TLR7シグナルの活性化の関連を比較検討した。TLR7KOとTLR9KOマウスでは、糸球体のIgA、IgG、C3の沈着が軽度低下している傾向がみられたが、有意差は認められなかった。一方で、MyD88KOマウスでは、血中の糖鎖異常IgA、IgG-IgA免疫複合体の産生低下がみられた。さらに、糸球体のIgA, IgG, C3の沈着がほぼみられず、メサンギウム増殖性病変も明らかに減少していた。しかし、MyD88KOマウスは感染症に弱く短命であり、長期的な解析には不向きであることも明らかとなった。次に、IgA腎症モデルマウスにIgA腎症の新規治療法として、TLR9/7のシグナル伝達経路を抑制するヒドロキシクロロキン(HCQ)の効果検証を開始した。今年度ではまだ解析n数が十分ではないが、糸球体のIgA, C3の沈着が確実に低下している傾向がみられ、さらに検証を続けている。

这项研究旨在阐明TLR9过度活化的机制，TLR9/TLR7的互补调节，使用IGA肾病模型动物和人扁桃体细胞的互补调节，并为控制粘膜免疫反应的治疗基础建立了包括羟基氯奎因（HCQ）的粘膜免疫反应的基础。第一年进行的分析证实，TLR7和TLR9的激活参与了小鼠IgA肾病，并且增加了糖基化异常IgA免疫复合物在血液中因IgA肾病加重而引起的血液中的激活。在2022年，N的数量进一步增加，并证实了TLR7和TLR9激活在小鼠IgA肾病中的参与。要确定TLR7或TLR9是否深入参与IgA肾病的病理学，我们创建了TLR9敲除（KO），TLR7KO和MyD88KO模型，这是与Iga Nephropathy，以及使用IGA Nene nin的相比，它是TLR9和TLR7的常见下游，并与一部分相比， TLR9/TLR7信号的激活。尽管在TLR7KO和TLR9KO小鼠的肾小球中，Iga，IgG和C3的沉积趋于降低趋势，但未观察到显着差异。另一方面，MyD88KO小鼠的血液中糖基化异常和IgG-IGA免疫复合物的产生降低。此外，观察到肾小球中IgA，IgG和C3的沉积物几乎没有沉积物，并且也明显降低了肾小球增生性病变。但是，也已经揭示了MyD88KO小鼠容易感染，并且短暂，不适合长期分析。接下来，我们开始验证羟氯喹（HCQ）的有效性，该羟氯喹（HCQ）抑制了TLR9/7的信号传导途径，这是对IgA肾病模型IGA肾病的新型治疗方法。尽管分析n的数量今年仍然不够，但肾小球中IgA和C3的沉积趋于稳定下降，并且仍在继续进行进一步的测试。

项目成果

糖鎖異常IgA1 解析を用いた腎移植後IgA 沈着症の予後予測の試み

尝试利用聚糖异常 IgA1 分析预测肾移植后 IgA 沉积病的预后

• 发表时间: 2022
• 作者: 祖父江理;小口英世;谷澤雅彦;辻田 誠;二村健太;西平守邦;豊田麻理子;鈴木 仁
• 通讯作者: 鈴木 仁

IgA腎症におけるARBとエサキセレノン併用によるさらなる尿蛋白抑制効果

ARB联合艾沙瑞酮对IgA肾病尿蛋白的进一步抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 牧田侑子;鈴木 仁;岩崎雅子;李 明峰;鈴木祐介
• 通讯作者: 鈴木祐介

IgA glycosylation and immune complex formation in IgAN

• DOI: 10.1007/s00281-021-00883-8
• 发表时间: 2021-09-27
• 期刊: SEMINARS IN IMMUNOPATHOLOGY
• 影响因子: 9
• 作者: Suzuki，Hitoshi;Novak，Jan
• 通讯作者: Novak，Jan

教育講演「IgA腎症における分子標的治療薬への期待」

教育讲座“IgA肾病分子靶向治疗的展望”

• 发表时间: 2022
• 作者: Hirabayashi T;Kawaguchi M;Harada S;Mouri M;Takamiya R;Miki Y;Sato H;Taketomi Y;Yokoyama K;Kobayashi T;Tokuoka SM;Kita Y;Yoda E;Hara S;Mikami K;Nishito Y;Kikuchi N;Nakata R;Kaneko M;Kiyonari H;Kasahara K;Aiba T;Ikeda K;Soga T;Kurano;鈴木 仁
• 通讯作者: 鈴木 仁

Anti-BAFF antibody is effective to inhibit the production of immunoglobulins, but not nephritogenic IgA in murine IgA nephropathy

抗 BAFF 抗体可有效抑制免疫球蛋白的产生，但不能抑制小鼠 IgA 肾病中的肾炎性 IgA

• 发表时间: 2022
• 作者: Kim JS;Suzuki H;Kano T;Fukao Y;Nakayama M;Lee SH;Suzuki Y
• 通讯作者: Suzuki Y