Mechanisms of complementary control of TLR9/TLR7 and overactivation of TLR9 in the pathogenesis of IgA nephropathy

TLR9/TLR7互补调控及TLR9过度激活在IgA肾病发病中的机制

• 批准号: 21K08285
• 负责人: 鈴木 仁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08285/
• 关键词: IgA腎症; 粘膜応答免疫; 糖鎖異常IgA; Toll like receptor; APRIL; 粘膜免疫; 免疫複合体; Toll様受容体; IgA

本研究では、IgA腎症モデル動物とヒト扁桃細胞を用いて、TLR9の過剰活性化がおこるメカニズム、TLR9/TLR7の相補的制御について解明し、TLR9/7のシグナル伝達経路を抑制するヒドロキシクロロキン（HCQ）をはじめとする粘膜免疫応答を制御する治療法の基礎を確立することを目的とする。初年度に施行した解析より、マウスIgA腎症においては、TLR7とTLR9のいずれの活性化も関与しており、血中の糖鎖異常IgA免疫複合体の産生亢進による、IgA腎症の増悪が惹起されることを確認した。令和4年度では、さらにn数を増やして、マウスIgA腎症におけるTLR7、TLR9の活性化の関与について確認した。TLR7とTLR9のどちらがIgA腎症の病態に深く関与しているのかをCRISPR-Cas9を用いたIgA腎症モデルマウスのTLR9ノックアウト(KO)、TLR7KO、およびTLR9とTLR7の共通の下流であるMyD88KOモデルを作製し、腎症の表現系とTLR9/TLR7シグナルの活性化の関連を比較検討した。TLR7KOとTLR9KOマウスでは、糸球体のIgA、IgG、C3の沈着が軽度低下している傾向がみられたが、有意差は認められなかった。一方で、MyD88KOマウスでは、血中の糖鎖異常IgA、IgG-IgA免疫複合体の産生低下がみられた。さらに、糸球体のIgA, IgG, C3の沈着がほぼみられず、メサンギウム増殖性病変も明らかに減少していた。しかし、MyD88KOマウスは感染症に弱く短命であり、長期的な解析には不向きであることも明らかとなった。次に、IgA腎症モデルマウスにIgA腎症の新規治療法として、TLR9/7のシグナル伝達経路を抑制するヒドロキシクロロキン(HCQ)の効果検証を開始した。今年度ではまだ解析n数が十分ではないが、糸球体のIgA, C3の沈着が確実に低下している傾向がみられ、さらに検証を続けている。

In this study, the animals of IgA syndrome were tested, and the tonsil cells were treated with activated drugs, TLR9, TLR9/TLR7, TLR9/7, and TLR9/7 were used to inhibit the pathogenesis of chronic hepatitis B (HCQ). Mucosal immunity should be used to control the treatment of the disease. At the beginning of the year, we carried out the treatment of IgA syndrome, TLR7, TLR9, TLR7, TLR9, blood glucose, IgA immune complex, IgA syndrome, and so on. Ling and 4 years ago, we counted the number of patients with IgA disease, TLR7, TLR9 activation and confirmation. TLR7

项目成果

Gross hematuria after SARS-CoV-2 vaccination: questionnaire survey in Japan.

• DOI: 10.1007/s10157-021-02157-x
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: Clinical and experimental nephrology
• 影响因子: 2.3
• 作者: Matsuzaki K;Aoki R;Nihei Y;Suzuki H;Kihara M;Yokoo T;Kashihara N;Narita I;Suzuki Y
• 通讯作者: Suzuki Y

Anti-BAFF antibody is effective to inhibit the production of immunoglobulins, but not nephritogenic IgA in murine IgA nephropathy

抗 BAFF 抗体可有效抑制免疫球蛋白的产生，但不能抑制小鼠 IgA 肾病中的肾炎性 IgA

• 发表时间: 2022
• 作者: Kim JS;Suzuki H;Kano T;Fukao Y;Nakayama M;Lee SH;Suzuki Y
• 通讯作者: Suzuki Y

教育講演「IgA腎症における分子標的治療薬への期待」

教育讲座“IgA肾病分子靶向治疗的展望”

• 发表时间: 2022
• 作者: Hirabayashi T;Kawaguchi M;Harada S;Mouri M;Takamiya R;Miki Y;Sato H;Taketomi Y;Yokoyama K;Kobayashi T;Tokuoka SM;Kita Y;Yoda E;Hara S;Mikami K;Nishito Y;Kikuchi N;Nakata R;Kaneko M;Kiyonari H;Kasahara K;Aiba T;Ikeda K;Soga T;Kurano;鈴木 仁
• 通讯作者: 鈴木 仁

糖鎖異常IgA1 解析を用いた腎移植後IgA 沈着症の予後予測の試み

尝试利用聚糖异常 IgA1 分析预测肾移植后 IgA 沉积病的预后

• 发表时间: 2022
• 作者: 祖父江理;小口英世;谷澤雅彦;辻田 誠;二村健太;西平守邦;豊田麻理子;鈴木 仁
• 通讯作者: 鈴木 仁

IgA腎症におけるARBとエサキセレノン併用によるさらなる尿蛋白抑制効果

ARB联合艾沙瑞酮对IgA肾病尿蛋白的进一步抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 牧田侑子;鈴木 仁;岩崎雅子;李 明峰;鈴木祐介
• 通讯作者: 鈴木祐介