Elucidation of the pathogenic mechanism of autoimmune diseases focusing on HHV-6 persistent infection in DIHS

薬剤性過敏症症候群（DIHS）は多臓器障害を伴う重症薬疹の一つである。経過中にHHV-6の再活性化を生じ、症状の遷延化、重症化に関わっている。本疾患のもう一つの特徴は、回復期にⅠ型糖尿病、慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患を発症することであるが、その機序は不明である。われわれはこれまでにDIHSにおけるHHV-6持続感染患者では、回復期に高率に自己免疫疾患を発症することを見出したが、この事実を踏まえて、本研究ではHHV-6持続感染が患者の免疫状態におよぼす影響を明らかにすることにより、DIHS後の自己免疫疾患の発症機序の解明を目指している。本研究プロジェクトでは、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性感染群について、急性期と回復期のPBMCを用いてscRNA-seqを行い、一過性群急性期にはCD14 単球系細胞の増加および活性化がみられたのに対して、持続感染群急性期では単球系細胞の増加・活性化はほとんどみられず、発症早期の単球系細胞の反応性の低下がその後のHHV-6持続感染、自己免疫発症に関わっている可能性が示唆された。上記のように、持続感染群では、一過性群と比べ、scRNA-seq解析で急性期から既に単球/マクロファージを中心とした免疫系に異常がみられることが判明したことから、持続感染群の急性期に着目し、臨床症状、ヘルペスウイルス再活性化、血中サイトカインについて、一過性群との間に相違がみられるかどうかを検討した。その結果、持続感染群では、一過性群と比較して、急性期における皮膚粘膜症状が有意に重症、DIHSの予後予測スコア（DDSスコア）が有意に高値、HHV-6およびCMVの再活性化時の血中ウイルスDNAピーク値が有意に高値、血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受容体が有意に高値を示すことが判明した。

薬剤性過敏症症候群（DIHS）は多臓器障害を伴う重症薬疹の一つである。経過中にHHV-6の再活性化を生じ、症状の遷延化、重症化に関わっている。本疾患のもう一つの特徴は、回復期にⅠ型糖尿病、慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患を発症することであるが、その機序は不明である。われわれはこれまでにDIHSにおけるHHV-6持続感染患者では、回復期に高率に自己免疫疾患を発症することを見出したが、この事実を踏まえて、本研究ではHHV-6持続感染が患者の免疫状態におよぼす影響を明らかにすることにより、DIHS後の自己免疫疾患の発症機序の解明を目指している。本研究プロジェクトでは、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性感染群について、急性期と回復期のPBMCを用いてscRNA-seqを行い、一過性群急性期にはCD14 単球系細胞の増加および活性化がみられたのに対して、持続感染群急性期では単球系細胞の増加・活性化はほとんどみられず、発症早期の単球系細胞の反応性の低下がその後のHHV-6持続感染、自己免疫発症に関わっている可能性が示唆された。上記のように、持続感染群では、一過性群と比べ、scRNA-seq解析で急性期から既に単球/マクロファージを中心とした免疫系に異常がみられることが判明したことから、持続感染群の急性期に着目し、臨床症状、ヘルペスウイルス再活性化、血中サイトカインについて、一過性群との間に相違がみられるかどうかを検討した。その結果、持続感染群では、一過性群と比較して、急性期における皮膚粘膜症状が有意に重症、DIHSの予後予測スコア（DDSスコア）が有意に高値、HHV-6およびCMVの再活性化時の血中ウイルスDNAピーク値が有意に高値、血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受容体が有意に高値を示すことが判明した。