骨髄増殖性腫瘍が急性白血病に転化する機序と予防的治療法の解明

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当初は、骨髄増殖性腫瘍(MPN)のドライバー変異のうちで最も多いJAK2の変異マウスを用いた解析を計画していたが、JAK2変異マウスはMPNの表現型が強く、早期に死亡してしまうため、AMLへの進行を観察するのが困難だった。我々が樹立した、MPNのドライバー変異として2番めに多いCALR変異を持つマウス(Calr-10d)は、単独では軽症のMPN表現型(軽度の脾腫、白血球のmyeloid skew、骨髄の造血幹・前駆細胞分画(LSK)でJAK-STAT系の亢進)を認めるのみで、生存期間は野生型と有意差を認めない。よって、他の遺伝子変異が加わることでMPNからAMLへ進行するlinear modelとして使用するのに適している。そこで、JAK2に変わってCALR変異マウスを用いることにした。MPN患者に高頻度に発生し、予後不良因子として報告されているEZH2の機能喪失型変異を再現するEzh2-/-マウスとCalr-10dマウスを交配して病態の変化を観察した。Calr-10d;Ezh2fl/flマウスに対して、生後数ヶ月でタモキシフェンを投与してEZH2を欠損させた。Calr-10d;Ezh2+/+およびCalr-WT;Ezh2-/-マウスでは20ヶ月以内に死亡するマウスは稀であったが、Calr-10d;Ezh2-/-マウスは生後１年以降死亡するマウスが多く、死因の多くは重症MPNであったが、一部は骨髄細胞サイトスピンで芽球の増生を認め、AMLを発症していると考えられた。AMLを発症していると考えられるマウスの骨髄を二次移植されたレシピエントマウスは短期間で死亡した。Calr-10d;Ezh2-/-マウスにおいてMPNの重症化のみで死亡するマウスとAMLを発症するマウスが存在するのは、おそらくAML発症には更なる遺伝子変異などに起因するシグナル異常が必要だからであると考えられる。