骨髄増殖性腫瘍が急性白血病に転化する機序と予防的治療法の解明

骨髓增生性肿瘤转化为急性白血病的机制及预防治疗方法的阐明

• 批准号: 21K08399
• 负责人: 植田 航希
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08399/
• 关键词: 骨髄増殖性腫瘍; CALR; EZH2; 急性骨髄性白血病; JAK2; ASXL1; MDMX

当初は、骨髄増殖性腫瘍(MPN)のドライバー変異のうちで最も多いJAK2の変異マウスを用いた解析を計画していたが、JAK2変異マウスはMPNの表現型が強く、早期に死亡してしまうため、AMLへの進行を観察するのが困難だった。我々が樹立した、MPNのドライバー変異として2番めに多いCALR変異を持つマウス(Calr-10d)は、単独では軽症のMPN表現型(軽度の脾腫、白血球のmyeloid skew、骨髄の造血幹・前駆細胞分画(LSK)でJAK-STAT系の亢進)を認めるのみで、生存期間は野生型と有意差を認めない。よって、他の遺伝子変異が加わることでMPNからAMLへ進行するlinear modelとして使用するのに適している。そこで、JAK2に変わってCALR変異マウスを用いることにした。MPN患者に高頻度に発生し、予後不良因子として報告されているEZH2の機能喪失型変異を再現するEzh2-/-マウスとCalr-10dマウスを交配して病態の変化を観察した。Calr-10d;Ezh2fl/flマウスに対して、生後数ヶ月でタモキシフェンを投与してEZH2を欠損させた。Calr-10d;Ezh2+/+およびCalr-WT;Ezh2-/-マウスでは20ヶ月以内に死亡するマウスは稀であったが、Calr-10d;Ezh2-/-マウスは生後１年以降死亡するマウスが多く、死因の多くは重症MPNであったが、一部は骨髄細胞サイトスピンで芽球の増生を認め、AMLを発症していると考えられた。AMLを発症していると考えられるマウスの骨髄を二次移植されたレシピエントマウスは短期間で死亡した。Calr-10d;Ezh2-/-マウスにおいてMPNの重症化のみで死亡するマウスとAMLを発症するマウスが存在するのは、おそらくAML発症には更なる遺伝子変異などに起因するシグナル異常が必要だからであると考えられる。

Initially, the most common variant of MPN was JAK2 variant, which was difficult to detect in MPN phenotype, early death, and AML progression. The MPN phenotype (splenomegaly, myeloid skew of leukocytes, hyperfunction of hematopoietic stem cells and anterior cell division (LSK) of bone marrow and JAK-STAT system) is recognized only when the MPN phenotype (splenomegaly, myeloid skew of leukocytes, hyperfunction of hematopoietic stem cells and anterior cell division (LSK) of bone marrow and JAK-STAT system) is recognized only when the MPN phenotype (Calr-10d) is recognized only when the MPN phenotype is recognized only when the MPN phenotype (LSK) is recognized only when the MPN phenotype (LSK) is recognized only when the MPN phenotype is recognized only when the MPN phenotype (LSK) is recognized only when the MPN phenotype is recognized when the MPN phenotype (Calr-10d) is recognized only when the MPN phenotype is recognized when the MPN phenotype (LSK) is recognized when the MPN phenotype is recognized when the survival duration is not recognized when the wild type. The MPN is a linear model of how to use the AML. JAK2, JAK2, JAK MPN patients develop high frequency of EZH2 dysfunctions, and report abnormal mating patterns. Calr-10d;Ezh2fl/fl Calr-10d; Ezh2 +/+ Calr-WT; Ezh2-/- After AML developed and her bones were transplanted for a second time, she died shortly afterwards. Calr-10d; Ezh2-/-

项目成果

Comparison of cryoprotectants in hematopoietic cell infusion?related adverse events

冷冻保护剂在造血细胞输注中相关不良事件的比较

• DOI: 10.1111/trf.16877
• 发表时间: 2022
• 期刊: Transfusion
• 影响因子: 2.9
• 作者: Ikeda Kazuhiko;Minakawa Keiji;Yamahara Kenichi;Yamada‐Fujiwara Minami;Okuyama Yoshiki;Fujiwara Shin‐ichiro;Yamazaki Rie;Kanamori Heiwa;Iseki Tohru;Nagamura‐Inoue Tokiko;Kameda Kazuaki;Nagai Kazuhiro;Fujii Nobuharu;Ashida Takashi;Hirose Asao;Takahashi Tsut
• 通讯作者: Takahashi Tsut

Epigenetic Achilles’ heel of AML

AML的表观遗传致命弱点

• DOI: 10.1038/s43018-021-00212-w
• 发表时间: 2021
• 期刊: Nature Cancer
• 影响因子: 22.7
• 作者: Ueda Koki;Steidl Ulrich
• 通讯作者: Steidl Ulrich