MLLキメラ遺伝子による11q23転座型白血病の発症及び進展メカニズムの解析

MLL嵌合基因所致11q23易位白血病发病及进展机制分析

• 批准号: 03J11272
• 负责人: 小埜 良一
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J11272/
• 关键词: 乳児白血病; MLL遺伝子; 11q23転座; 二段階発癌

全急性白血病の5%程度を占め、特に乳児白血病や二次性白血病に高率に認められる染色体11q23転座は、11q23に座位するMLL遺伝子と様々な転座相手遺伝子によって形成されるMLL融合遺伝子を生じて白血病の発症に至ると考えられているが、その白血病の発症機構には未解明な点が多い。最近、私はMLLの新規転座相手遺伝子SEPT6/SEPTIN6とLCXを単離、同定し、その性状の一端を解析して報告した(One et al., Cancer Res.,62:333-337,2002; One et al.,62:4075-4080,2002)。これまで同定されたMLLの融合相手遺伝子自体の機能は十分解析されていないものが少なくなく、MLL融合遺伝子による白血病の発症機構の解明が進まない要因の一つとなっていることから、SEPT6、LCXの機能解析を進めるために、これらの遺伝子欠損マウスの製作を試み、SEPT6については成功し、表現型の解析を進めている。一方、レトロウイルスを用いてMLL-SEPT6融合遺伝子をマウスの造血前駆細胞に導入する系で、MLL融合遺伝子による白血病発症の分子機構の解析を行った。その結果、MLL-SEPT6融合遺伝子は、SEPT6断片内の二つの主要ドメイン構造を介したMLL融合蛋白の二量体化を生じることにより、in vitroで造血前駆細胞の分化の阻害と不死化、in vivoで致死的骨髄増殖性疾患の発症を惹起し、更にFLT3遺伝子の変異体を導入することでin vitroでの形質転換とin vivoで急性白血病の発症を見出し、MLL融合蛋白による二段階発癌モデルを証明して報告した(One et al., J.Clin.invest., in press)。

Pan-acute leukemia occurs in 5% of cases, and special breast leukemia and secondary leukemia occur at a high rate. Chromosomes 11q23 and 11q23 are recognized as MLL legacy genes.な転之相杝子によって Formation されるMLL fusion 伝子を生じてLeukemiaの発The symptoms of leukemia and leukemia are not clear and the points are many. Recently, private MLL's new rules and regulations were reported (One et al., Cancer Res., 62:333-337, 2002; One et al., Cancer Res., 62:333-337, 2002; One et al., Cancer Res., 62:333-337, 2002; al., 62:4075-4080, 2002).これまで同定されたMLLのfusion-hands-remaining 伝子自体のFUNCTIONはvery analyticalされていないものが小なくなく、MLL fusion legacy 伝子によるLeukemia の発発社の解明が进まないcausalの一つとFunction analysis of なっていることから, SEPT6, LCX The production of the missing material is a trial, the success of the SEPT6 is a success, and the analysis of the phenotype is a success. Yifang, Letoro's hematopoietic pre-hematopoietic cell transplant using Hematopoietic MLL-SEPT6 fusion Analysis of the molecular mechanism of leukemia caused by the introduction of cell lines and MLL fusion genes was carried out.そのRESULTS, MLL-SEPT6 fusion remains 伝子は, SEPT6 fragment within the の二つのmain structure をmediated したMLL fusion protein の二quantification を生じることにより, in Prevention and immortalization of differentiation of prehematopoietic cells in vitro, prevention of lethal bone proliferative disorders in vitro, and introduction of allogeneic allografts of FLT3 The appearance of acute leukemia in vitro and the detection of acute leukemia in vivo and the detection of second-stage cancer with MLL fusion protein have been reported (One et al., J. Clin. invest., in press).