膵島、腺房細胞クロストークを利用した2型糖尿病β細胞容積改善の試み

2型糖尿病（T2D）の発症機序の一つに膵島細胞機能不全がある。その原因に膵島β細胞容積の低下がある。T2Dにおける膵島病理学的変化に低酸素の関与が想定されている。ところが、ヒトのT2D膵島が実際低酸素になっているのかは未だ不明である。そこで、組織学的に検討したところ、低酸素関連分子であるCarbonic　anhydrase-IX（CA-IX）がヒトT2D症例の一部および肥満型T2Dモデルdb/dbマウス膵島周囲腺房細胞にのみ発現が亢進していた。このことは、肥満型T2Dにおいて、腺房細胞にCA-IXの発現が亢進していることを予想させた。特に、db/dbマウスはインスリン分泌が過剰であるため、β細胞から分泌されるインスリンを含む液性因子がその発現を調整していると考えた。そこで、膵島周囲の腺房細胞CA-IXの生理的役割を解明するため、CA-IX阻害剤を2週間db/dbマウスに投与したところ、耐糖能の改善が認められた。CA-IXノックアウトマウスを作製し、高脂肪食を負荷してインスリン抵抗性を誘導した。しかしながら、高脂肪食負荷では血糖の改善は明らかではなく、腺房細胞にもCA-IXの発現亢進は明らかではなかった。マウス膵臓から腺房細胞を単離、ex vivoの培養をおこなった。単離腺房細胞では、CA-IXの発現が認められている。しかしながら、インスリン刺激では明らかなCA-IXの発現亢進は認められず、他の因子がその発現に関与していると考えられた。デフェロキサミンを投与してHIF1aを活性化して腺房細胞におけるCA-IXの発現亢進を試みた。しかしながら、デフェロキサミン投与により、細胞障害が起きて細胞死が誘導された。刺激濃度を変更し、検討を加えたが明らかなCA-IXの発現亢進は認められなかった。

2型糖尿病（T2D）の発症機序の一つに膵島細胞機能不全がある。その原因に膵島β細胞容積の低下がある。T2Dにおける膵島病理学的変化に低酸素の関与が想定されている。ところが、ヒトのT2D膵島が実際低酸素になっているのかは未だ不明である。そこで、組織学的に検討したところ、低酸素関連分子であるCarbonic　anhydrase-IX（CA-IX）がヒトT2D症例の一部および肥満型T2Dモデルdb/dbマウス膵島周囲腺房細胞にのみ発現が亢進していた。このことは、肥満型T2Dにおいて、腺房細胞にCA-IXの発現が亢進していることを予想させた。特に、db/dbマウスはインスリン分泌が過剰であるため、β細胞から分泌されるインスリンを含む液性因子がその発現を調整していると考えた。そこで、膵島周囲の腺房細胞CA-IXの生理的役割を解明するため、CA-IX阻害剤を2週間db/dbマウスに投与したところ、耐糖能の改善が認められた。CA-IXノックアウトマウスを作製し、高脂肪食を負荷してインスリン抵抗性を誘導した。しかしながら、高脂肪食負荷では血糖の改善は明らかではなく、腺房細胞にもCA-IXの発現亢進は明らかではなかった。マウス膵臓から腺房細胞を単離、ex vivoの培養をおこなった。単離腺房細胞では、CA-IXの発現が認められている。しかしながら、インスリン刺激では明らかなCA-IXの発現亢進は認められず、他の因子がその発現に関与していると考えられた。デフェロキサミンを投与してHIF1aを活性化して腺房細胞におけるCA-IXの発現亢進を試みた。しかしながら、デフェロキサミン投与により、細胞障害が起きて細胞死が誘導された。刺激濃度を変更し、検討を加えたが明らかなCA-IXの発現亢進は認められなかった。