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膵島、腺房細胞クロストークを利用した2型糖尿病β細胞容積改善の試み

尝试利用胰岛和腺泡细胞串扰来改善 2 型糖尿病 β 细胞体积

基本信息

批准号：
21K08521
负责人：
水上浩哉
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hirosaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08521/
关键词：
Carbonic anhydrase IX 膵島 β細胞 2型糖尿病腺房細胞

项目摘要

2型糖尿病（T2D）の発症機序の一つに膵島細胞機能不全がある。その原因に膵島β細胞容積の低下がある。T2Dにおける膵島病理学的変化に低酸素の関与が想定されている。ところが、ヒトのT2D膵島が実際低酸素になっているのかは未だ不明である。そこで、組織学的に検討したところ、低酸素関連分子であるCarbonic　anhydrase-IX（CA-IX）がヒトT2D症例の一部および肥満型T2Dモデルdb/dbマウス膵島周囲腺房細胞にのみ発現が亢進していた。このことは、肥満型T2Dにおいて、腺房細胞にCA-IXの発現が亢進していることを予想させた。特に、db/dbマウスはインスリン分泌が過剰であるため、β細胞から分泌されるインスリンを含む液性因子がその発現を調整していると考えた。そこで、膵島周囲の腺房細胞CA-IXの生理的役割を解明するため、CA-IX阻害剤を2週間db/dbマウスに投与したところ、耐糖能の改善が認められた。CA-IXノックアウトマウスを作製し、高脂肪食を負荷してインスリン抵抗性を誘導した。しかしながら、高脂肪食負荷では血糖の改善は明らかではなく、腺房細胞にもCA-IXの発現亢進は明らかではなかった。マウス膵臓から腺房細胞を単離、ex vivoの培養をおこなった。単離腺房細胞では、CA-IXの発現が認められている。しかしながら、インスリン刺激では明らかなCA-IXの発現亢進は認められず、他の因子がその発現に関与していると考えられた。デフェロキサミンを投与してHIF1aを活性化して腺房細胞におけるCA-IXの発現亢進を試みた。しかしながら、デフェロキサミン投与により、細胞障害が起きて細胞死が誘導された。刺激濃度を変更し、検討を加えたが明らかなCA-IXの発現亢進は認められなかった。

Type 2 diabetes mellitus (T2D) is a type of diabetes mellitus. The reason is that the beta cell volume of the island is low. T2D is the most important factor in the pathological changes of the island. T2D A part of the T2D syndrome is due to the presence of a low acid-related molecule called Carbonic anhydrase-IX (CA-IX). The development of CA-IX in the cells of T2D and T2D is expected to increase. Special, db/db cell secretions contain a variety of factors. The physiological function of CA-IX in the glandular cells of the two islands was analyzed, and the resistance of CA-IX to db/db was improved in two weeks. CA-IX is a high-fat diet that is resistant to stress. High fat load, high blood sugar, high CA-IX, high CA-IX, high CA-IX The cells were isolated and cultured ex vivo. The cells of isolated glandular cells were identified by CA-IX. The expression of CA-IX is related to the expression of other factors. HIF-1a is activated in the cells of the ovary, and CA-IX is activated. In addition, cell damage and cell death were induced. Stimulus concentration is changed, and the increase of CA-IX is recognized.