Role of FDXR in Iron Metabolism and Glucose Metabolism in Liver

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肝臓は生体内で最も多くの貯蔵鉄を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）において肝鉄過剰蓄積が高頻度にみられる。過去のRNA-seqのデータベースにおいて、ミトコンドリアでのヘム・鉄硫黄クラスター合成に作用するferredoxin reductase (FDXR)がヒトNASH組織やNASHモデルマウスの肝臓で発現上昇を認めることから、本研究ではFDXRに着目して鉄代謝調節の変容が引き起こすNAFLD/NASHへの影響とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。肝がん細胞株HepG2細胞において、siRNAによるFDXRノックダウンを行い、Mito-FerroGreen Assayを用いたミトコンドリア鉄量測定とCM-H2DCFDAを用いた活性酸素の測定をそれぞれ行った。FDXRノックダウンでは、コントロール群とくらべてミトコンドリア鉄量の上昇と活性酸素の上昇をそれぞれ認めた。以上より、HepG2細胞において、FDXRはミトコンドリア鉄量と酸化ストレスの制御作用を持つことが示された。次に、生体でのFDXRの意義を明らかにする目的で、GalNAC修飾したアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）による肝臓特異的FDXRノックダウンマウスに高脂肪食負荷を行った。FDXRノックダウンにより、ブドウ糖負荷試験で耐糖能の軽度悪化を示し、肝臓組織を用いた遺伝子発現解析で、細胞内鉄取り込みトランスポーター（TFRC）、炎症マーカーの上昇（MCP1、TNFα）の発現上昇を認めた。これらの結果は、FDXRがNAFLD病態進展にかかわることを示した新たな知見である。