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Role of FDXR in Iron Metabolism and Glucose Metabolism in Liver

FDXR 在肝脏铁代谢和葡萄糖代谢中的作用

基本信息

批准号：
21K08524
负责人：
佐久間一基
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓は生体内で最も多くの貯蔵鉄を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）において肝鉄過剰蓄積が高頻度にみられる。過去のRNA-seqのデータベースにおいて、ミトコンドリアでのヘム・鉄硫黄クラスター合成に作用するferredoxin reductase (FDXR)がヒトNASH組織やNASHモデルマウスの肝臓で発現上昇を認めることから、本研究ではFDXRに着目して鉄代謝調節の変容が引き起こすNAFLD/NASHへの影響とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。肝がん細胞株HepG2細胞において、siRNAによるFDXRノックダウンを行い、Mito-FerroGreen Assayを用いたミトコンドリア鉄量測定とCM-H2DCFDAを用いた活性酸素の測定をそれぞれ行った。FDXRノックダウンでは、コントロール群とくらべてミトコンドリア鉄量の上昇と活性酸素の上昇をそれぞれ認めた。以上より、HepG2細胞において、FDXRはミトコンドリア鉄量と酸化ストレスの制御作用を持つことが示された。次に、生体でのFDXRの意義を明らかにする目的で、GalNAC修飾したアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）による肝臓特異的FDXRノックダウンマウスに高脂肪食負荷を行った。FDXRノックダウンにより、ブドウ糖負荷試験で耐糖能の軽度悪化を示し、肝臓組織を用いた遺伝子発現解析で、細胞内鉄取り込みトランスポーター（TFRC）、炎症マーカーの上昇（MCP1、TNFα）の発現上昇を認めた。これらの結果は、FDXRがNAFLD病態進展にかかわることを示した新たな知見である。

The liver is the most frequently stored iron in fatty liver disease (NAFLD/NASH). In the past, the role of ferredoxin reductase (FDXR) in the synthesis of iron and sulfur in NASH tissues and NASH tissues has been recognized. This study aims to investigate the role of FDXR in the regulation of iron metabolism in NAFLD/NASH. HepG2 cell lines were used for the determination of iron content and CM-H2DCFDA for the detection of FDXR. FDXR has a high iron content and a low iron content. The above, HepG2 cells, FDXR can be used to control the amount of iron in HepG2 cells. In order to clarify the significance of FDXR in vivo, GalNAC modification is required for liver-specific FDXR treatment with high fat load. FDXR is used to detect glucose tolerance, detect the expression of protein in liver tissue, detect the expression of intracellular iron receptor (TFRC), and detect the expression of MCP1 and TNFα. The results of FDXR are new to NAFLD.