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鉄代謝を介したNAFLD制御機構とその臨床応用

铁代谢介导的NAFLD调控机制及其临床应用

基本信息

批准号：
20KK0373
负责人：
佐久間一基
金额：
$ 8.99万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021 至 2023
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0373/
关键词：
非アルコール性脂肪性肝疾患糖尿病インスリン抵抗性

项目摘要

本研究の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における肝鉄蓄積とインスリン抵抗性増大を結びつけるメカニズムを、肝代謝フラックス解析システムを用いて解明することである。アデノ随伴ウイルスをマウス尾静脈より投与して、ミトコンドリア鉄代謝調節分子FDXRの肝臓特異的過剰発現を行い、PINTA(positional isotopomer nuclear magnetic resonance tracer analysis)解析を行った。マウスに[3-13C]Lactate, [3-3H]Glucose 持続静注を行い、肝臓における各種代謝産物（標識/非標識）を測定し、TCA回路を担うクエン酸合成酵素（Vcs）と糖新生を担うピルビン酸カルボキシラーゼ(Vpc)のフラックス解析を行った。FDXR過剰発現マウスは、コントロール群と比較して、Vpc/Vcs比の低下、Vcsの上昇を認め、FDXRがmitochondrial oxidationを増加させることが示された。次に、GalNAC修飾したアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）による肝臓特異的FDXRノックダウンマウスを用いて、グルタミン酸代謝フラックス解析を行った。マウスに[13C5]glutamineと [3-3H]Glucose の持続静注を行い、肝臓における各種代謝産物（標識/非標識コハク酸、リンゴ酸、グルタミン、グルタミン酸）を測定した。FDXRノックダウンマウスは、コントロール群と比較して、コハク酸の標識産物のenrichmentが上昇を認める一方で、リンゴ酸、グルタミン、グルタミン酸のenrichmentには変化は認めなかった。以上から、FDXRノックダウンによりコハク酸デヒドロゲナーゼのフラックス低下とコハク酸蓄積が示唆された。

The aim of this study was to clarify the role of liver iron accumulation and increased resistance in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The liver specific expression of FDXR, a regulatory molecule of iron metabolism, was analyzed by PINTA (positional isotope nuclear magnetic resonance tracer analysis). [3 - 13C] Lactate,[3 - 3H] Glucose was administered intravenously, various metabolites (labeled/unlabeled) were measured, TCA loop was involved in acid synthase (Vcs) and carbohydrate production, and acid synthase (Vpc) was involved in the analysis of metabolites. FDXR has been found to be a relatively low Vpc/Vcs ratio and an increase in Vcs. FDXR has been found to be a mitotic oxidation. Next, GalNAC modification is used to analyze liver-specific FDXR profiles. Determination of various metabolites (labeled/unlabeled) of [13C5] glutamine and [3 - 3H] glucose during intravenous injection FDXR can be used to identify the enrichment of acid products. Above, FDXR can be used to reduce acid accumulation.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態

从单细胞分析看肾上腺库欣综合征的分子病理学

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
河野聡美;村田和貴;藤本真徳;中山哲俊;樋口誠一郎;橋本直子;佐久間一基;永野秀和;田中知明
通讯作者：
田中知明

Inhibition of HSD17B13 protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis.

DOI：
10.1073/pnas.2217543120
发表时间：
2023-01-24
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Luukkonen, Panu K.;Sakuma, Ikki;Gaspar, Rafael C.;Mooring, Meghan;Nasiri, Ali;Kahn, Mario;Zhang, Xian-Man;Zhang, Dongyan;Sammalkorpi, Henna;Penttilae, Anne K.;Orho-Melander, Marju;Arola, Johanna;Juuti, Anne;Zhang, Xuchen;Yimlamai, Dean;Yki-Jaervinen, Hannele;Petersen, Kitt Falk;Shulman, Gerald I.
通讯作者：
Shulman, Gerald I.

アルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響

测量方法的差异及其在醛固酮增多症筛查中的效果