細胞内シグナル伝達阻害薬が内分泌療法耐性乳癌の治療感受性を回復させる機序の解明

阐明细胞内信号抑制剂恢复对内分泌治疗耐药的乳腺癌的治疗敏感性的机制

• 批准号: 21K08599
• 负责人: 徳田 恵美
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08599/
• 关键词: 内分泌療法耐性乳癌; PI3K阻害薬; ER発現メカニズム; 内分泌耐性; ER陽性進行再発乳癌; ER発現の可塑性

内分泌療法に耐性を獲得しエストロゲンレセプター(ER)の発現が低下した乳癌が、再度内分泌療法に感受性を取り戻す可能性とそのメカニズムついての研究を遂行している。我々の樹立した内分泌療法耐性乳癌細胞株にPI3K阻害薬などの薬剤を添加することでERの発現変化が起こりうるかを確認し、それら細胞の特徴について蛋白発現解析や網羅的遺伝子解析法を用い探索した。ERの機能は標的遺伝子の発現やレポーターアッセイ法で解析し、ERの蛋白発現に関わる遺伝子の変化や遺伝子修飾変化の有無について確認したところ、ER標的遺伝子の変化が再現性をもってみることができた。エピジェネティックな手法を用いて解析し、未だ明らかでないPI3K-mTOR経路とER経路の関係についても解明したいと考えており、今後PI3K阻害薬をはじめとするER発現を変化させうる薬剤の添加が直接エピゲノム制御と関連している可能性について検討する。方法は①まずERが再発現した細胞の内分泌感受性について、内分泌療法薬を添加する細胞増殖試験、ERが直接作用するエストロゲン応答配列(ERE)の機能を測定するERE-ルシフェラーゼによるアッセイ法によるERの機能解析を行う。②次にERの蛋白発現に関わるエピジェノミックな変化をクロマチン免疫沈降法、ジェノミックな変化をDNAメチル化解析法で検討する。③次世代シークエンサーを使って標的遺伝子の遺伝子発現変動を網羅的に解析するRNA-seqの手法を用い、国内外の公共データベースの遺伝子発現と本研究の遺伝子発現変化の変動解析を行いたいと考えている。

Endocrinotherapy resistance acquisition and development of breast cancer, re-endocrine therapy susceptibility, possibility of re-endocrine therapy, and research were carried out. We have established endocrine therapy resistant breast cancer cell lines, identified the initiation of ER development, identified cell characteristics, analyzed protein production, and explored the use of gene analysis methods. The function of ER is to analyze the expression of ER target gene and to identify the presence or absence of ER target gene modification. The expression of ER target gene is to reproduce the expression of ER target gene. The relationship between PI3K-mTOR circuit and ER circuit is analyzed and discussed in detail. The possibility of ER occurrence is changed from PI 3K resistance circuit to PI 3K resistance circuit in the future. Methods: ① Endocrine sensitivity test, endocrine therapy agent addition, ER direct action, ERE function determination, ERE function analysis, ERE response analysis. Second, ER protein expression is related to immunoprecipitation and DNA analysis. (3) The analysis of gene expression in the next generation of target genes, the analysis of gene expression in the next generation of target genes, and the analysis of gene expression in the next generation of target genes.

项目成果

Biologyから考えるLuminal-HER2乳癌の治療戦略

从生物学角度考虑Luminal-HER2乳腺癌治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: Hidaka M;Eguchi S;Hasegawa K;Shimamura T;Hatano E;Ohdan H;Hibi T;Hasegawa Y;Kaneko J;Goto R;Egawa H;Eguchi H;Tsukada K;Yotsuyanagi H;Soyama A;Hara T;Takatsuki M.;徳田恵美
• 通讯作者: 徳田恵美

Is adjuvant chemotherapy necessary in older patients with breast cancer?

• DOI: 10.1007/s12282-021-01329-7
• 发表时间: 2022-05
• 期刊: Breast cancer (Tokyo, Japan)

Everolimus+Exemestane療法後に腫瘍崩壊症候群をきたした進行乳癌の一例

晚期乳腺癌依维莫司+依西美坦治疗后出现肿瘤溶解综合征一例

• 发表时间: 2021
• 期刊: 福島医学雑誌
• 作者: 竹村 真生子;岡崎 護;羽成 直行;徳田 恵美;田辺 真彦;林 嗣博;水谷 知央;林 孝朗;中村 優飛;根本 悠里;佐久間 芽衣;叶多 諒;萩尾 浩太郎;絹田 俊爾;山口 佳子;輿石 直樹
• 通讯作者: 輿石 直樹

ER発現が低下した内分泌療法耐性乳癌細胞のER発現をPI3K阻害薬が再発現させる機序にエ ピゲノム変化が関与する

表观基因组变化涉及 PI3K 抑制剂在 ER 表达降低的内分泌治疗耐药乳腺癌细胞中重新表达 ER 的机制。

• 发表时间: 2021
• 作者: 徳田恵美;佐々木駿太;坪井洸樹;豊澤大地;鈴木友菜;塚原美理;佐治重衡;林 慎一
• 通讯作者: 林 慎一