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乳がんのネオアンチゲンにおけるHLA Class II拘束性ペプチドの網羅的探索

乳腺癌新抗原中HLA II类限制性肽的全面搜索

基本信息

批准号：
21K08614
负责人：
坂東裕子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08614/
关键词：
neoantigen HLA class II 抗腫瘍免疫乳癌 public neoantigen HLA class II拘束性ペプチド HLA Class II拘束性ペプチド MHC-density assay

项目摘要

本研究の目的は、ホルモン感受性（HR+）難治性乳癌のpublic neoantigenからHLA class IIに提示されうるペプチド配列を見出すことである。抗腫瘍免疫には細胞傷害性T細胞だけでなくHLA class IIとヘルパーT細胞による免疫応答も中心的な役割を担うことがよく知られているが、HR+難治性乳癌が免疫療法の標的となるかは明らかにされていない。患者間共通のpublic neoantigenの中からT細胞に認識されるHLA class II拘束性ペプチドが同定されれば、汎用性の高い治療標的となりうる。そこで、HLA class IIとHR+乳癌で共有されるpublic neoantigenとの相互作用を測定し標的可能性を探索した。これまでにHLA class II拘束性ペプチドを計算機上で予測するアルゴリズムの開発が行われているが、予測精度が低いことが長年の課題であった。本研究ではHLA class II-ペプチド複合体の安定性を細胞表面発現量で評価する新規測定系を用いて、HLA class IIが提示しうるpublic neoantigenを探索する。令和3年度は、HR+難治性乳癌で共有されるpublic neoantigenから設計した変異ペプチドとHLA class IIとの結合性を新規測定系を用いて評価した。令和４年度は、結合性が高いと予測された領域に関して野生型配列との結合性を比較し、低い領域はHLA class IIアレルを変更して結合性を再評価した。また、T細胞による認識の有無（免疫原性）を確認するため、変異ペプチドと強い結合を示すHLA class IIアレルを有する健常ドナーの末梢血単核細胞(PBMC)を用いてEnzyme-Linked ImmunoSpot (ELISpot)アッセイを行うための予備検討を開始した。

The purpose of this study was to identify the public neoantigen for HLA class II refractory breast cancer with HR+. Anti-tumor immunity is the target of immunotherapy for cytotoxic T cells, HLA class II and HR+. Common public neoantigens among patients include HLA class II binding antigens that are recognized by T cells and are universal and highly therapeutic targets. To explore the possibility of detecting the interaction between HLA class II and HR+ breast cancer. This is an HLA class II binding test. It is a computer-based test that has low accuracy and is a perennial problem. In this study, we explored the use of new HLA class II assay systems to evaluate the stability of HLA class II protein complexes and their expression on cell surfaces, and to explore the role of HLA class II as a marker for public neoantigens. In 2010 and 2013, HR+ refractory breast cancer was evaluated for its common public neoantigen, HLA class II, and HLA class II binding assays. In 2004, the association between HLA class II and HLA class II was reevaluated. To confirm the presence or absence of T cell recognition (immunogenicity), to indicate HLA class II recognition, to indicate the presence or absence of healthy peripheral blood mononuclear cells (PBMC), to initiate a preliminary discussion on Enzyme-Linked ImmunoSpot (ELISpot) recognition.