化学療法とIL-18 阻害抗体の併用による膵がん治療に向けた基盤的研究

点击翻译按钮获取中文摘要

膵がんは治療困難ながんの一つであり、有効な治療手段の開発が求められている。炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン-18（IL-18）は、膵がんの発症や進展に寄与するという報告があるが、がん局所におけるIL-18発現の詳細や治療対象としての可能性については不明である。一方、膵がん治療に用いられる抗腫瘍薬5-フルオロウラシル（5-FU）は膵がん細胞内で活性型 IL-18を誘導する。治療と共に炎症が惹起され、抗がん効果を減弱させている可能性がある。IL-18は細胞内のIL-18はタンパク質分解酵素caspase-1/4で切断され、はじめて活性型IL-18となる。本研究課題では、特に患者予後の非常に悪い膵がんに着目し、がん細胞やがん微小環境に対するIL-18の役割を明らかにするとともに、5-FUとIL-18阻害抗体を併用する新しい膵がん治療法の可能性を示すこと、また膵がん組織における活性型IL-18の発現状態を正確に調べ、診断応用への可能性を示すことである。申請者らはヒト活性型IL-18 のみを認識し、強い阻害効果を持つモノクローナル抗体を作製・報告し、5-FUが活性型IL-18 を増加させることを初めて確認した。この抗体を用いて、膵がんの免疫組織化学染色をおこなったが、発現量が検出限界以下のためと考えられるが、がん局所における染色は認められなかった。ただし、膵頭細胞に特異的な発現を確認した。膵頭細胞における活性型IL-18の特異的な発現の意義については今後の検討課題である。また、ヒトとは活性化断端の異なるマウス活性型IL-18 のみを認識し、かつ阻害効果を持つモノクローナル抗体の作製に成功した。さらに、マウスIL-18発現膵がん細胞株を新しく樹立した。この担がんマウスモデルを用いて活性型IL-18を対象にした新規治療法や診断応用の確立に向けた研究を独自に進めている。