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非コードRNAスプライスバリアントを標的とした新規鎮痛戦略の探索

针对非编码RNA剪接变异的新型镇痛策略的探索

基本信息

批准号：
21K08936
负责人：
丸山基世
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一次感覚神経はがんや一部抗がん薬、虚血性障害、外傷など非常に様々な要因によって障害されることで、慢性の難治性疼痛である神経障害性疼痛の発症へとつながる。このような疼痛は非常な苦痛を伴うのみでなく、原疾患の治療に対する妨げにもなるが、未だ十分な治療法はない。そのため、全く新しい概念の導入による新規治療標的の同定が期待される。近年、タンパク質をコードしない非コードRNAが機能性RNAとしてあらゆる生命機能に深く関わり、様々な疾患で重要な役割を担うことが明らかにされてきている。中でも、200塩基以上の長さを持つ長鎖非コードRNA（lncRNA）はタンパク質をコードするmRNAよりも多くの種類が存在するにもかかわらず、未だその大半の機能が未知である。我々は神経機能に重要な特定の遺伝子の選択的スプライシングによりホスト遺伝子のタンパク質をコードしていないスプライスバリアント（lncRNA-SV）が一次感覚神経において末梢神経傷害により劇的に発現変化することを見出している。本研究ではlncRNA-SVの神経障害性疼痛における機能を明らかにし、本遺伝子の選択的スプライシングを標的とした新規鎮痛戦略の探索を行うことを目的とした。lncRNA-SVの一次感覚神経特異的な発現抑制は痛覚過敏を誘発した。一方でlncRNA-SVの過剰発現により神経障害性疼痛モデル動物に対する鎮痛作用が得られたが、この際、lncRNA-SVのホスト遺伝子の発現増加を伴うことが明らかとなった。lncRNA-SVによる遺伝子発現調節機構を明らかにするために、lncRNA-SVの発現操作を行った動物の一次感覚神経を用いて RNAシーケンスによる網羅的解析を行い、バイオインフォマティクスによりlncRNA-SVが関わるシグナル経路や細胞機能を検討した。

The primary neuropathic pain is related to neuropathic pain, blood deficiency, trauma, and other causes. Chronic neuropathic pain is related to neuropathic pain. The pain is very painful, and the treatment of the original disease is very difficult. The new concept is introduced and the new treatment target is expected to be established. In recent years, the quality of RNA has changed from non-RNA to functional RNA, and the function of life has changed from profound to important. The length of the medium and 200 bases and above is long-locked non-terminal RNA (lncRNA), and the quality of the mRNA is different. Most of the functions are unknown. We have seen that the natural quality of the genetic material of the brain gene can be easily accessed through the selection of specific genetic proteins that are important to the function of the brain (lncRNA-SV), which can cause severe changes in the brain and peripheral nerve damage. The purpose of this study is to clarify the function of lncRNA-SV in neuropathic pain, and to explore new analgesic strategies for the selection of genes. lncRNA-SV inhibits the development of pain and allergy in primary sensory neurons. In one case, the occurrence of lncRNA-SV was associated with neuropathic pain and increased analgesic effect in animals. lncRNA-SV gene expression regulatory mechanisms are described in detail below. lncRNA-SV gene expression is performed in animal primary sensory systems.