非コードRNAスプライスバリアントを標的とした新規鎮痛戦略の探索

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一次感覚神経はがんや一部抗がん薬、虚血性障害、外傷など非常に様々な要因によって障害されることで、慢性の難治性疼痛である神経障害性疼痛の発症へとつながる。このような疼痛は非常な苦痛を伴うのみでなく、原疾患の治療に対する妨げにもなるが、未だ十分な治療法はない。そのため、全く新しい概念の導入による新規治療標的の同定が期待される。近年、タンパク質をコードしない非コードRNAが機能性RNAとしてあらゆる生命機能に深く関わり、様々な疾患で重要な役割を担うことが明らかにされてきている。中でも、200塩基以上の長さを持つ長鎖非コードRNA（lncRNA）はタンパク質をコードするmRNAよりも多くの種類が存在するにもかかわらず、未だその大半の機能が未知である。我々は神経機能に重要な特定の遺伝子の選択的スプライシングによりホスト遺伝子のタンパク質をコードしていないスプライスバリアント（lncRNA-SV）が一次感覚神経において末梢神経傷害により劇的に発現変化することを見出している。本研究ではlncRNA-SVの神経障害性疼痛における機能を明らかにし、本遺伝子の選択的スプライシングを標的とした新規鎮痛戦略の探索を行うことを目的とした。lncRNA-SVの一次感覚神経特異的な発現抑制は痛覚過敏を誘発した。一方でlncRNA-SVの過剰発現により神経障害性疼痛モデル動物に対する鎮痛作用が得られたが、この際、lncRNA-SVのホスト遺伝子の発現増加を伴うことが明らかとなった。lncRNA-SVによる遺伝子発現調節機構を明らかにするために、lncRNA-SVの発現操作を行った動物の一次感覚神経を用いて RNAシーケンスによる網羅的解析を行い、バイオインフォマティクスによりlncRNA-SVが関わるシグナル経路や細胞機能を検討した。