SIGIRR/IL-18Rα複合体形成に基づいた新規抗炎症療法の分子基盤の確立

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SIGIRRは細胞外に一つのimmunoglobulinドメインを有するI型膜貫通タンパク質であり、抗炎症性サイトカインであるIL-37がリガンドとして作用することで、炎症応答に関与するToll様受容体やIL-1受容体の細胞内シグナル伝達を抑制する。このSIGIRRにはスプライスバリアントのΔ8-SIGIRRが存在し、慢性炎症を主病変とする嚢胞性線維症(CF)の気道上皮細胞において、Δ8-SIGIRRの発現増加により正常型（WT）-SIGIRRの細胞膜上への発現が抑制され、IL-37による抗炎症作用が消失する。このIL-37-SIGIRRによる抗炎症経路の回復がCF炎症治療の一助となり得ることから、これまでにヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）3の阻害が特異的にWT-SIGIRRの発現を誘導し、かつその条件下ではIL-37による抗炎症作用が回復することをCF気道細胞株を用いて明らかにした。そこで当該年度は、前述した一連の現象がCF患者由来初代培養気道上皮細胞でも同様に認められるのか、更にHDAC3阻害によるWT-SIGIRRの誘導メカニズムについて細胞毎に検討を行った。その結果、HDAC3の特異的阻害剤RGFP966処理及びHDAC3ノックダウンにより、CF初代培養細胞においてWT-SIGIRRの発現が誘導され、その条件下でウイルス感染を模擬した合成二本鎖RNAのPoly(I:C）刺激を行うと、その刺激依存的なIL-8やGROα分泌量はIL-37により低下した。更に、CF初代培養細胞ではRGFP966によりWT-SIGIRRのmRNA発現が誘導されるのに対し、CF細胞株ではmRNA発現に変化はなく、そのタンパク質分解が抑制されていたことから、細胞間で共通してHDAC3阻害によるWT-SIGIRRの誘導は認められるものの、そのメカニズムは細胞毎に異なることが明らかとなった。