Function of SATB1 as a critical regulator in acute myeloid leukemia

SATB1 作为急性髓系白血病关键调节因子的功能

基本信息

  • 批准号:
    298758946
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    德国
  • 项目类别:
    Research Fellowships
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    德国
  • 起止时间:
    2015-12-31 至 2017-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Within the hematopoietic system, only hematopoietic stem cells (HSCs) are able to both differentiate into all functional blood cells and to give rise to new HSCs without differentiation. Balancing the self-renewal and differentiation of HSCs is crucial for long-term maintenance of a functional HSC pool, and alterations in the balance of quiescence and activation are known to lead to malignant transformation. Cancer stem cells (CSCs) share key features with non-malignant tissue-specific stem cells. The interplay of specific transcription factors instructs normal tissue-specific stem cells, such as HSCs, to function in a highly specific manner. It is acknowledged that certain key transcription factors must be tightly regulated in a precise spatial and temporal manner during normal hematopoiesis to ensure tissue integrity. However, gene expression regulation by epigenetic mechanisms, especially in stem cells, has not been fully elucidated yet. Chromatin remodeling proteins play a role in superordinate gene expression regulation and may provide the missing functional link. The chromatin-remodeling factor Special AT-rich sequence-binding protein 1 (SATB1) has been implicated in erythroid and myeloid differentiation by directly controlling gene expression of transcriptional master regulators. Satb1-dependent gene regulation has already been linked to epigenetic alterations, such as histone modifications and DNA methylation, and is critically involved in HSC fate determination. Moreover, preliminary data showed that SATB1 is highly expressed in normal HSC and progenitors while its expression is impaired in AML patient-derived leukemia initiating cells (LIC). The aim of the proposed project is to determine whether SATB1 might function as an epigenetic suppressor of acute myeloid leukemia. The hypothesis to be tested is that SATB1 exerts its anti-leukemic effect through altered DNA methylation patterns and subsequent changes in a stem cell-related gene regulatory network, thereby protecting hematopoietic stem and progenitor cells from leukemic transformation. To address this question, we want to analyze the function of SATB1 in LSCs in cooperation with class I leukemogenic mutations in vivo and define the epigenetic signature and functionally relevant target genes in SATB1-deficient AML using transgenic mouse models and next generation sequencing methods. Improved understanding of how chromatin-remodeling proteins poise chromatin in stem cells for subsequent binding of transcription factors might ultimately enable us to exploit these proteins for targeted therapy approaches in leukemia. Since epigenetic alterations do not alter the DNA sequence itself and are pharmacologically reversible, they have been considered promising targets for therapy.
在造血系统中,只有造血干细胞(HSC)能够分化成所有功能性血细胞,并在不分化的情况下产生新的HSC。平衡HSC的自我更新和分化对于长期维持功能性HSC库至关重要,并且已知静止和活化平衡的改变会导致恶性转化。癌症干细胞(CSC)与非恶性组织特异性干细胞具有共同的关键特征。特异性转录因子的相互作用指导正常组织特异性干细胞,如HSC,以高度特异性的方式发挥作用。人们认识到,在正常造血过程中,某些关键转录因子必须以精确的空间和时间方式进行严格调控,以确保组织完整性。然而,表观遗传机制对基因表达的调控,特别是在干细胞中,尚未完全阐明。染色质重塑蛋白在高级基因表达调控中发挥作用,并可能提供缺失的功能环节。染色质重塑因子特异性富含AT序列结合蛋白1(SATB 1)通过直接控制转录主调节因子的基因表达而参与红系和髓系分化。Satb1依赖的基因调控已经与表观遗传学改变(如组蛋白修饰和DNA甲基化)联系在一起,并在HSC命运决定中起关键作用。此外,初步数据显示SATB 1在正常HSC和祖细胞中高度表达,而其在AML患者来源的白血病起始细胞(LIC)中的表达受损。该项目的目的是确定SATB 1是否可能作为急性髓细胞白血病的表观遗传抑制因子发挥作用。有待检验的假设是,SATB 1通过改变DNA甲基化模式和随后的干细胞相关基因调控网络的变化发挥其抗白血病作用,从而保护造血干细胞和祖细胞免于白血病转化。为了解决这个问题,我们希望分析SATB 1在LSC中的功能,并与体内I类致白血病突变合作,并使用转基因小鼠模型和下一代测序方法定义SATB 1缺陷型AML中的表观遗传特征和功能相关靶基因。进一步了解染色质重塑蛋白如何平衡干细胞中的染色质,以便随后与转录因子结合,可能最终使我们能够利用这些蛋白质用于白血病的靶向治疗方法。由于表观遗传改变不改变DNA序列本身,并且是可逆的,因此它们被认为是有希望的治疗靶点。

项目成果

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