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神経障害性疼痛制御における中枢神経スフィンゴシン1リン酸シグナル伝達系の役割

中枢神经系统1-磷酸鞘氨醇信号系统在神经病理性疼痛控制中的作用

基本信息

批准号：
21K08960
负责人：
原幸治
金额：
$ 2.58万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脳内スフィンゴシン１リン酸受容体サブタイプ１(S1P1)の侵害受容伝達における生理的役割について検討した。Bennett and Xieの方法で、末梢性神経障害性疼痛モデル(CCI)を作製した。雄Sprague-Dawleyラットを三種混合薬の腹腔内投与による麻酔下に左側大腿骨上の皮膚を切開し、坐骨神経を4.0-silk糸で4箇所緩く結紮した。処置後4日目から左側下肢に機械・熱・冷痛覚過敏が出現した。薬物を脳室内に投与するためラット右側脳室に22G のステンレス製ガイドカニューレを頭頂骨より4.0 mm 挿入し、頭部に固定した。処置から７日後に29G の注入用カニューレをガイドカニューレに挿入し、薬物群としてS1P1受容体の機能的阻害薬であるFTY720(100-500μg)、別のS1P1受容体阻害薬であるEx26(100μg)、S1P1受容体作動薬であるCYM5442(100μg)を、コントロール群として溶媒の50%DMSO溶液を10μL投与した。投与30、60、120、180、240分後に①フォン・フライ試験(機械痛覚過敏の評価)、②プランター試験(熱痛覚過敏の評価)、③コールドプレート試験(冷痛覚過敏の評価)を行った。その結果、FTY720は用量依存性に①で痛覚閾値を上昇させ、③で逃避反応潜時を延長させたが、②の逃避反応潜時には影響を与えなかった。Ex26はFTY720と同様に①の痛覚閾値を上昇させ、③の逃避反応潜時を延長させたが、②の逃避反応潜時には影響を与えなかった。一方、CYM5442は①で痛覚閾値を低下させ、③で逃避反応潜時を短縮させた。以上の結果から脳室内に投与したS1P1受容体阻害薬は機械および冷痛覚過敏を抑制し、作動薬は増強させることが分かった。脳内のS1P1受容体は脊髄の受容体と同様に侵害受容伝達の調節に関与していることが示唆された。

1. Infringement of the receptor by the physiological receptor. Bennett and Xie's method for controlling peripheral neuropathic pain (CCI) Male Sprague-Dawley: Intraperitoneal injection of three kinds of drugs, incision of the skin on the left thigh bone, ischial nerve, 4.0-silk ligation of four kinds of drugs 4 days after treatment, mechanical, heat and cold pain allergy appeared in the left lower limb. The head of the head is fixed at the top of the head. After 7 days of treatment, FTY720(100-500μg) was added as a functional inhibitor for the injection of 29G of the compound, Ex26(100μ g) as an inhibitor for the S1P1 receptor, CYM5442(100 μ g) as an activator for the S1P1 receptor, and 10μL of a 50% DMSO solution for the compound. After 30, 60, 120, 180 and 240 minutes, the following tests were performed: ① The test for mechanical pain allergy; ② The test for thermal pain allergy; ③ The test for cold pain allergy. The results showed that FTY720 dose dependently increased the pain threshold, prolonged the escape latency, and affected the escape latency. Ex26: FTY720: Same as ① The pain threshold value increases; ③ The escape time increases; ② The escape time decreases. CYM5442: ① Low pain threshold; ③ Shortened escape time. The above results show that the resistance of S1P1 receptor to mechanical and cold pain is inhibited, and the activity is increased. The S1P1 receptor in the inner part is related to the regulation of the receptor and the receptor in the same way