Treatment research by the suppression of secretory phenomenon associated with cellular senescence in mouse prostate cancer model

通过抑制小鼠前列腺癌模型中与细胞衰老相关的分泌现象进行治疗研究

• 批准号: 21K09409
• 负责人: 井手 久満
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09409/
• 关键词: 前立腺癌

加齢とともに体内に蓄積した老化細胞は、さまざまな炎症性蛋白質を高発現して周囲に分泌する細胞老化随伴分泌現象（Senescence-associated secretory phenotype：SASP）を引き起こす。老化細胞では、DNAメチル化酵素やヒストンメチル化酵素の発現低下によってエピジェネティックな遺伝子発現抑制機構が破綻し、SASP遺伝子の発現が誘導される。UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome）はヒト悪性腫瘍で変異を認めることが報告されている。本研究では、新規前立腺癌発症モデルであるDNA脱メチル化酵素UTXを前立腺特異的にノックアウトしたマウスを検証し、SASPが前立腺癌細胞の悪性化に関与しているのかを検討した。細胞老化とは、強いDNA損傷を被った細胞で生体防御機構として作動する不可逆的細胞増殖停止状態である。しかし、細胞老化を起こしても細胞の代謝自体は活発であり、長く生存し続ける場合がある。そのような老化細胞から多くの分泌タンパク質が産生される現象が発見され、SASPと呼ばれている。老化細胞ではエピジェネティックな遺伝子発現抑制機構が破綻し、さまざまなSASP遺伝子の発現が誘導される。老化マーカーとして老化関連酸性β-ガラクトシダーゼ（SA β-Gal）を用いて免疫組織化学染色的に評価したところ、発癌に伴いSA β-Gal陽性細胞の増加がみられた。これらの研究結果から、Utx欠失マウスにおいて、SASPを介した癌の進展機構が推察される。また、炎症性サイトカインであるIL-1、IL-6、IFN-beta、ケモカインであるCXCL10、IL8、細胞外マトリックス分解酵素であるMMP1、増殖因子であるGMCSF、PDGFなどがあるが、これらの発現を同マウスの前立腺組織を用いて免疫組織化学染色、Western blotting法にて評価したところ、それらのいくつかに発現上昇がみられた。

Senescence-associated secretory phenotype (SASP), which is caused by the accumulation of inflammatory proteins in aging cells, is also present in the body. Aging cells, DNA enzymes, DNA UTX (ubiquitously transcribed tetrapeptide repeat, X chromosome) In this study, we investigated the role of UTX in the development of prostate cancer and SASP in the development of prostate cancer cells. Cell aging is an irreversible state of cell growth arrest due to strong DNA damage and activation of cellular defense mechanisms. Cell aging begins, cell metabolism begins, cell survival begins. The phenomenon of aging cells secreting multiple substances appears in the brain, and SASP is called aging. Aging cells are not immune to the presence of a defect in the inhibition mechanism for SASP gene expression, and the presence of SASP gene is not immune. Aging is associated with the increase of SA β-Gal positive cells by immunohistochemical staining. The results of this study include: Utx, SASP, and mechanisms for cancer progression. IL-1, IL-6, IFN-beta, CXCL10, IL-8, extracellular enzymes, MMP-1, proliferation factors, GMCSF, PDGF, expression of IL-1, IL-6, IFN-beta, CXCL10, IL-8, expression of IL-1, PDGF, expression of IL-1, expression of IL-2, expression of IL-2, expression of IL-3, expression of IL-2, expression of IL-1, expression of IL-2, expression of IL-3, expression of IL-2, expression of