Treatment research by the suppression of secretory phenomenon associated with cellular senescence in mouse prostate cancer model

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加齢とともに体内に蓄積した老化細胞は、さまざまな炎症性蛋白質を高発現して周囲に分泌する細胞老化随伴分泌現象（Senescence-associated secretory phenotype：SASP）を引き起こす。老化細胞では、DNAメチル化酵素やヒストンメチル化酵素の発現低下によってエピジェネティックな遺伝子発現抑制機構が破綻し、SASP遺伝子の発現が誘導される。UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome）はヒト悪性腫瘍で変異を認めることが報告されている。本研究では、新規前立腺癌発症モデルであるDNA脱メチル化酵素UTXを前立腺特異的にノックアウトしたマウスを検証し、SASPが前立腺癌細胞の悪性化に関与しているのかを検討した。細胞老化とは、強いDNA損傷を被った細胞で生体防御機構として作動する不可逆的細胞増殖停止状態である。しかし、細胞老化を起こしても細胞の代謝自体は活発であり、長く生存し続ける場合がある。そのような老化細胞から多くの分泌タンパク質が産生される現象が発見され、SASPと呼ばれている。老化細胞ではエピジェネティックな遺伝子発現抑制機構が破綻し、さまざまなSASP遺伝子の発現が誘導される。老化マーカーとして老化関連酸性β-ガラクトシダーゼ（SA β-Gal）を用いて免疫組織化学染色的に評価したところ、発癌に伴いSA β-Gal陽性細胞の増加がみられた。これらの研究結果から、Utx欠失マウスにおいて、SASPを介した癌の進展機構が推察される。また、炎症性サイトカインであるIL-1、IL-6、IFN-beta、ケモカインであるCXCL10、IL8、細胞外マトリックス分解酵素であるMMP1、増殖因子であるGMCSF、PDGFなどがあるが、これらの発現を同マウスの前立腺組織を用いて免疫組織化学染色、Western blotting法にて評価したところ、それらのいくつかに発現上昇がみられた。