Elucidation of the mechanism underlying tumorigenesis and development of therapeutic strategy for uterine carcinosarcoma using murine and patient-derived organoids

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患者由来オルガノイド(PDO)については、子宮体部癌肉腫の同一患者から以前樹立した3種類のPDO (組織片由来、ブラシ擦過由来、洗浄腹水由来)を用いて、治療薬候補を探索するために361種類の化合物スクリーニングを実施した。その結果、3つのPDOに共通して高い抗腫瘍効果を示す化合物を4つ、ブラシ擦過由来および洗浄腹水由来PDO選択的に抗腫瘍効果を示す化合物を1つずつ同定した。また、逆相タンパクアレイ解析を実施し網羅的なタンパク質発現プロファイルを取得した。3つのPDO間で比較するとブラシ擦過由来および洗浄腹水由来PDOのタンパク質発現プロファイルは類似しており、受容体型チロシンキナーゼ関連タンパク質のリン酸化が亢進していたのに対し、組織片由来PDOでは幹細胞マーカーの発現が増加していた。このことから、同一症例由来の複数PDOを利用することで腫瘍の多様性についてより詳細な解析が可能となることが示唆された。新規に進行子宮体部癌肉腫１例からPDO 6株を樹立した（原発巣4株、播巣2株）。子宮体がんの治療で使用される抗がん剤5種に対する感受性を評価したところ、PDO間で薬剤感受性に多様性が確認された。また、免疫不全マウス皮下での腫瘍原性も異なっていた。マウス由来子宮内膜オルガノイドを用いた研究については、我々は変異型KrasとCdkn2a発現抑制で高頻度に癌肉腫が誘導可能なことを以前報告しているが、昨年度はTgbr2両アレル欠失下においては癌肉腫が誘導されないことを確認した。本年度はTgfbr2片側アレル欠失で同様の実験を行ったところ、高頻度に癌肉腫が誘導された。このことからTgfbr2の存在が肉腫成分の発生に関係していることが示唆された。