FAM83H変異タンパク質のリンカー機能破綻とエナメル質形成不全症との関係性

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FAM83H遺伝子は優性遺伝性低石灰化型エナメル質形成不全症（ADHCAI）の原因遺伝子である。FAM83H遺伝子変異により、FAM83H N末端側断片タンパク質（FAM83H-N）が発現することで、ADHCAIが発症する。FAM83HはCK1キナーゼの細胞内局在を制御するタンパク質である。FAM83HのＮ末端側アミノ酸配列がCK1と結合し、Ｃ末端側アミノ酸配列が別のタンパク質と結合する。Ｃ末端側アミノ酸配列に結合するタンパク質に依存して、CK1の細胞内局在が決定される（リンカー機能）。Ｃ末端側アミノ酸配列に結合するタンパク質として、ケラチンタンパク質とSONが同定されている。ケラチンタンパク質との結合はCK1をケラチン骨格上に局在化させ、SONとの結合はCK1を核内スペックルに局在化させる。FAM83H-Nは、C末端側アミノ酸配列を失っているため、リンカー機能を適切に発揮することが出来ず、CK1の細胞内局在異常を誘発する可能性がある。本研究では、FAM83H-Nの発現が、CK1の細胞内局在に与える影響を調べている。2021年度から2022年度にかけて、CK1をケラチン骨格上に局在化させるために必要なアミノ酸配列を同定し、Scientific Reports誌で報告した（Sci Rep 12, 11819, 2022）。FAM83H-Nはケラチン骨格局在化配列を持たず、CK1を核内スペックルに局在化させることを明らかにした。FAM83Hの核内スペックルにおける働きがADHCAIの発症につながる可能性が示唆されたため、FAM83Hが核内スペックに過剰局在する細胞株のRNA-seq解析を行うこととし、その事前準備までを2022年度に行った。