口腔がんの浸潤・転移を抑える創薬の新たな分子標的、シャペロン依存性オートファジー

伴侣依赖性自噬是抑制口腔癌侵袭和转移的药物发现的新分子靶标

• 批准号: 21K10063
• 负责人: 横山 三紀
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10063/
• 关键词: シャペロン依存性オートファジー; Hsc70; LAMP2A; 口腔がん; Rac; 浸潤; 細胞運動; リソソーム; LAMP-2

口腔がんの頸部リンパ節や遠隔臓器への浸潤・転移を阻止する新戦略が求められている。がん細胞の浸潤・転移は上皮間葉移行による高い運動性の獲得によって亢進する。シャペロン依存性オートファジー(CMA)は標的となるタンパク質がシャペロンタンパク質に認識されリソソームに運ばれて分解されるタンパク質分解経路である。近年、がん細胞において代謝や増殖の制御に重要な因子がCMAにより分解されることが明らかになってきた。CMAでは分解されるタンパク質のKFERQモチーフがシャペロンHsc70により認識される必要があることが報告されている。KFERQモチーフは5アミノ酸残基の配列で、5残基のどちらかの端がQ （またはN）、塩基性アミノ酸 (K/R)を1残基または2残基、酸性アミノ酸 (E/D)を1残基、疎水性アミノ酸 (F/V/L/I) を1残基または2残基含むことである。この条件を満たすタンパク質は多いが、実際にCMAで分解されるタンパク質は限られている。そこで最終的にはKFERQモチーフの認識機構を解明してCMA阻害による治療薬の開発に寄与するために、Hsc70におけるKFERQモチーフの結合部位の同定を目指した。

Oral cavity and cervical region are separated from each other by infiltration and migration of the oral cavity. The infiltration and migration of cells are caused by epithelial-to-mesenchymal transition, high motility, and hypermotility. CMA Dependency CMA (CMA) Standard CMAされリソソームに云ばれて decomposition されるタンパクquality decomposition 経路である. In recent years, CMA has become an important factor in controlling metabolism and proliferation of cells. CMA では decomposition されるタンパク性のKFERQ モチーフがシャペロンHsc70によりknow されるnecessary があることがreport されている. KFERQ モチーフは 5-residue アミノ acid residue の arrangement で, 5-residue のどちらかのEndがQ (またはN), hydroxyl アミノ acid (K/R) を1 residue contains または2 residue, acidic アミノ acid (E/D) を1 residue, aqueous アミノ acid (F/V/L/I) を1 residue contains むことである.このconditionsを満たすタンパク性は多いが、実记にCMAでanalyticsされるタンパクqualityはlimitられている.そこでFinal にはKFERQモチーフのcognition agencyを Explain してCMA hinder によるtreatment 薬の开発It is the same as the binding part of Hsc70 Hsc70 KFERQ and Hsc70 KFERQ.

项目成果

リソソーム内腔側に存在するLAMP2Aのbプリズムドメイン同士の相互作用はシャペロン依存性オートファジーに重要である

位于溶酶体腔内的 LAMP2A b 棱柱结构域之间的相互作用对于伴侣依赖性自噬非常重要

• 发表时间: 2022
• 作者: 寺澤 和恵;井神 優太;清家 達朗;坂本 健作;渡部 徹郎;横山 茂之;横山 三紀
• 通讯作者: 横山 三紀

The two-domain architecture of LAMP2A within the lysosomal lumen regulates its interaction with HSPA8/Hsc70

溶酶体腔内 LAMP2A 的两域结构调节其与 HSPA8/Hsc70 的相互作用

• DOI: 10.1080/27694127.2022.2069968
• 发表时间: 2022
• 期刊: Autophagy Reports
• 作者: Ikami Yuta;Terasawa Kazue;Watabe Tetsuro;Yokoyama Shigeyuki;Hara-Yokoyama Miki
• 通讯作者: Hara-Yokoyama Miki