真菌とウイルスによるサイトカインストームにおける非古典的インフラマソームの役割

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本研究の目的は、①ウイルス感染症と口腔カンジダ症などの内因感染症における caspase-11 の役割を明らかにして、② Caspase-11 の発現を増強または抑制する薬剤の、易感染性宿主における有用性を検討し、高齢者社会における感染症に対する新たな予防法に応用することである。本年度は、以下の結果を得られた。１．Caspase-11 の発現を増強する薬剤である骨吸収抑制薬ビスフォスフォネート（アレンドロネート）は、ASC 欠損マウスマクロファージ様細胞 RAW264 の IL-1β 放出をわずかに誘導した。さらに、アレンドロネートは、RAW264 細胞の、Toll様受容体 (TLR) 4 リガンドによる IL-1β 放出を著しく増加した。しかしながら、 TLR4 リガンドによる IL-1α、IL-6、および TNF-α の産生における、アレンドロネートによる増加はみられなかった。TLR4 は、SARS-CoV-2 のＳタンパクや真菌細胞壁に存在するマンナンを認識する。２．一方、RAW-ASC 細胞（ASC 発現 RAW264.7 細胞）では、TLR4 リガンドによる IL-1α、IL-1β、IL-6、および TNF-α の産生におけるアレンドロネートによる増加がみられた。また、アレンドロネートによって同細胞の pro-caspase-11 の発現は増強したが、活性型 caspase-11 の発現は減弱した。３．さらに caspase-11 欠損 RAW-ASC 細胞においても、TLR4 リガンドによる上記炎症性サイトカイン産生のアレンドロネートによる増加がみられた。４．アレンドロネートによる TLR4 または TLR2 発現の増強はみられなかった。以上の結果は、caspase-11 の不活性化が IL-1α、IL-6、および TNF-α 産生を増加する可能性を示唆する。