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真菌とウイルスによるサイトカインストームにおける非古典的インフラマソームの役割

非经典炎症小体在真菌和病毒细胞因子风暴中的作用

基本信息

批准号：
21K10233
负责人：
玉井利代子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Ohu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、①ウイルス感染症と口腔カンジダ症などの内因感染症における caspase-11 の役割を明らかにして、② Caspase-11 の発現を増強または抑制する薬剤の、易感染性宿主における有用性を検討し、高齢者社会における感染症に対する新たな予防法に応用することである。本年度は、以下の結果を得られた。１．Caspase-11 の発現を増強する薬剤である骨吸収抑制薬ビスフォスフォネート（アレンドロネート）は、ASC 欠損マウスマクロファージ様細胞 RAW264 の IL-1β 放出をわずかに誘導した。さらに、アレンドロネートは、RAW264 細胞の、Toll様受容体 (TLR) 4 リガンドによる IL-1β 放出を著しく増加した。しかしながら、 TLR4 リガンドによる IL-1α、IL-6、および TNF-α の産生における、アレンドロネートによる増加はみられなかった。TLR4 は、SARS-CoV-2 のＳタンパクや真菌細胞壁に存在するマンナンを認識する。２．一方、RAW-ASC 細胞（ASC 発現 RAW264.7 細胞）では、TLR4 リガンドによる IL-1α、IL-1β、IL-6、および TNF-α の産生におけるアレンドロネートによる増加がみられた。また、アレンドロネートによって同細胞の pro-caspase-11 の発現は増強したが、活性型 caspase-11 の発現は減弱した。３．さらに caspase-11 欠損 RAW-ASC 細胞においても、TLR4 リガンドによる上記炎症性サイトカイン産生のアレンドロネートによる増加がみられた。４．アレンドロネートによる TLR4 または TLR2 発現の増強はみられなかった。以上の結果は、caspase-11 の不活性化が IL-1α、IL-6、および TNF-α 産生を増加する可能性を示唆する。

The objectives of this study were to (1) clarify the role of caspase-11 in endogenous infections,(2) enhance the expression of caspase-11, and (3) investigate the usefulness of Caspase-11 in the inhibition of infectious diseases and susceptible hosts, and (4) develop new methods for the prevention of infectious diseases in high-risk communities. The following results were obtained for the year. 1. Drugs that enhance the production of Caspase-11 include the bone resorption inhibitory drug Aranderotor, which is induced by the release of IL-1β from RAW264 in ASC-impaired MASKURO-like cells. IL-1β release from RAW264 cells and Toll Receptor (TLR) 4 increased. The production of IL-1α, IL-6, TNF-α and TNF-α in the TLR4 receptor increased significantly. TLR4 and SARS-CoV-2 are recognized as the presence of fungal cell walls. 2. On the other hand, RAW-ASC cells (ASC developed RAW264.7 cells) responded to the increased production of IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α and TLR4. The expression of pro-caspase-11 in the same cells increased and the expression of active caspase-11 decreased. 3. Caspase-11 is deficient in RAW-ASC cells, and TLR4 is deficient in RAW-ASC cells. 4. TLR4 and TLR2 appear to be strong and weak. These results suggest that inactivation of caspase-11 may increase the production of IL-1α, IL-6, TNF-α.