生活習慣病におけるメタロチオネインの役割解明：新たな治療戦略の構築を目指して

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亜鉛の脂肪肝に対する重要性は、様々な基礎研究や疫学研究から示されているが、その詳細なメカニズムは不明な点が多い。我々は、メタロチオネイン欠損（MTKO）マウスを用いた解析から、亜鉛により誘導されるMTが、高脂肪食（HFD）誘導性の脂肪肝発症の抑制に重要であることを見出している。本年度は、野生型（WT）およびMTKOマウスを用いて、HFD誘導性の生活習慣病に対する亜鉛の抑制効果について、トランスクリプトーム（RNA-Seq）解析を行った。また、HFDにより脂肪肝を発症させたマウスを用い、主に肝線維化に対する亜鉛の効果やMTの役割について検討した。トランスクリプトーム解析の結果、脂質代謝、ステロイドおよびストレス応答などに関わる様々な遺伝子が変動していた。また、HFD誘導性の脂肪肝を発症させたマウスに対する亜鉛補充の効果を検討したところ、HFD誘導性脂肪肝を発症させたWTマウスでは、亜鉛投与の有無にかかわらず肝線維化への進展は確認されなかったが、HFDによって生じた脂肪肝病変は亜鉛補充により顕著に改善した。一方、MT欠損マウスへの亜鉛補充は、脂肪肝病変の増悪化や肝線維化への進展を改善しなかった。肝線維化マーカーの解析から、WTマウスでは、HFDにより亢進したTimp1とActa2 mRNA発現量が、亜鉛補充により通常食摂取レベルまで低下した。HFD摂食群間での比較解析の結果、MT欠損マウスは野生型マウスよりも、全ての肝線維化マーカーの有意な増加が認められた。MT欠損マウスへの亜鉛補充は、線維化マーカーmRNA発現量に影響を与えなかったか、あるいは低下させてもその抑制率はWTマウスよりも低値であった。以上より、亜鉛補充は脂肪肝形成後や肝線維化進展に対して有効な予防・治療薬となりうるが、その効果発現にはMTが重要な役割を担うことが示唆された。