生活習慣病におけるメタロチオネインの役割解明：新たな治療戦略の構築を目指して

阐明金属硫蛋白在生活方式相关疾病中的作用：旨在开发新的治疗策略

基本信息

批准号：
21K10424
负责人：
川上隆茂
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

亜鉛の脂肪肝に対する重要性は、様々な基礎研究や疫学研究から示されているが、その詳細なメカニズムは不明な点が多い。我々は、メタロチオネイン欠損（MTKO）マウスを用いた解析から、亜鉛により誘導されるMTが、高脂肪食（HFD）誘導性の脂肪肝発症の抑制に重要であることを見出している。本年度は、野生型（WT）およびMTKOマウスを用いて、HFD誘導性の生活習慣病に対する亜鉛の抑制効果について、トランスクリプトーム（RNA-Seq）解析を行った。また、HFDにより脂肪肝を発症させたマウスを用い、主に肝線維化に対する亜鉛の効果やMTの役割について検討した。トランスクリプトーム解析の結果、脂質代謝、ステロイドおよびストレス応答などに関わる様々な遺伝子が変動していた。また、HFD誘導性の脂肪肝を発症させたマウスに対する亜鉛補充の効果を検討したところ、HFD誘導性脂肪肝を発症させたWTマウスでは、亜鉛投与の有無にかかわらず肝線維化への進展は確認されなかったが、HFDによって生じた脂肪肝病変は亜鉛補充により顕著に改善した。一方、MT欠損マウスへの亜鉛補充は、脂肪肝病変の増悪化や肝線維化への進展を改善しなかった。肝線維化マーカーの解析から、WTマウスでは、HFDにより亢進したTimp1とActa2 mRNA発現量が、亜鉛補充により通常食摂取レベルまで低下した。HFD摂食群間での比較解析の結果、MT欠損マウスは野生型マウスよりも、全ての肝線維化マーカーの有意な増加が認められた。MT欠損マウスへの亜鉛補充は、線維化マーカーmRNA発現量に影響を与えなかったか、あるいは低下させてもその抑制率はWTマウスよりも低値であった。以上より、亜鉛補充は脂肪肝形成後や肝線維化進展に対して有効な予防・治療薬となりうるが、その効果発現にはMTが重要な役割を担うことが示唆された。

各种基本和流行病学研究表明了锌对脂肪肝的重要性，但其机制的详细机制尚不清楚。我们发现锌诱导的MT对于抑制使用金属蛋白缺陷型（MTKO）小鼠从分析中抑制高脂饮食（HFD）诱导的脂肪肝发育很重要。今年，使用野生型（WT）和MTKO小鼠对锌对HFD诱导的与生活方式相关的疾病的抑制作用进行了转录组（RNA-SEQ）分析。此外，使用HFD引起的脂肪肝的小鼠用于检查锌对肝纤维化的影响和MT的作用。转录组分析表明，参与脂质代谢，类固醇和应激反应的各种基因正在波动。此外，当我们研究补充锌对产生HFD诱导的脂肪肝的小鼠的影响时，在产生HFD诱导的脂肪肝的WT小鼠中未确认任何进展，而不管锌是否是给药，但是锌得到了HFD引起的脂肪肝损伤。另一方面，缺乏MT的小鼠补充锌并不能改善脂肪肝病变的加重或向肝纤维化发展。对肝纤维化标志物的分析表明，在WT小鼠中，TIMP1和ACTA2 mRNA表达水平通过HFD增强，由于补充锌的补充而降低到正常的饮食摄入水平。 HFD喂养组之间的比较分析表明，MT缺陷小鼠的所有肝纤维化标记物的均显着增加，而不是野生型小鼠。 MT缺陷小鼠中补充锌对纤维化标记mRNA的表达水平没有影响，甚至降低的抑制率低于WT小鼠的抑制率。从以上，补充锌可以是肝纤维化后肝脏形成和进展的有效预防和治疗剂，但有人建议MT在其作用的发展中起重要作用。