金属結合タンパク質メタロチオネインは肥満の性差発現を規定する

金属结合蛋白金属硫蛋白调节肥胖的性别特异性表达

基本信息

批准号：
24590771
负责人：
川上隆茂
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、メタロチオネイン（MT）欠損マウスの易肥満性及びその性差の原因解明のため、まず、雌雄MT欠損および野生型マウスの新生児（生後7日目）の皮下脂肪重量の比較をおこなった。さらに、生後5日目の雌雄のMT欠損および野生型マウスから脂肪細胞の基となる細胞を取り出し、MT遺伝子の（1）脂肪細胞分化に対する関与、（2）脂肪細胞分化過程における制御因子の同定、（3）脂肪細胞分化における性差発現メカニズムを解析した。結果、MT欠損マウスは野生型マウスと比較して、雌雄とも生後7日目では皮下脂肪組織重量の有意な増加を示したが、性差は認められなかった。このことから、MT欠損は基底レベルにおいて脂肪細胞重量に影響を与える可能性が示唆された。次に、MT遺伝子の脂肪細胞化分化に対する感受性を検討したところ、雌雄共にMT欠損マウス由来の細胞は野生型細胞と比較して約2.1-3.8倍高かった。さらに、MT欠損マウス由来の雌性の細胞はその雄性より約4.6倍高く、初年度で行った高脂肪食を与えた動物実験と相関していた。また、脂肪細胞化分化の主要制御因子であるC/EBPα, PPARγ2遺伝子発現量は、雌性ではMT欠損マウス由来の細胞で高く、雄性では野生型マウス由来の細胞で増加傾向であった。また、脂肪細胞肥大化因子として知られるMest遺伝子mRNA発現量は、分化誘導後6日をピークに増加したが、その発現量の増加割合はMT欠損マウス由来の細胞でより顕著であったことから、MT遺伝子は脂肪細胞肥大化を司るMestの制御に関与する可能性が示唆された。以上、MT欠損による易肥満性は、初期増殖促進、分化刺激感受性の増強、およびMest発現の上昇などを介した脂肪細胞化分化促進等によることが示唆された。また、雌性は雄性より高い分化感受性を示したため、性差を規定する因子のさらなる解析が必要と考えられた。

在今年，为了澄清金属硫蛋白（MT）缺陷小鼠的易于肥胖及其性别差异的原因，我们首先比较了男性和女性MT不足和野生型小鼠的皮下脂肪体重（出生7天后）。此外，在出生后的第5天，还从男性和女性MT缺乏症和野生型小鼠中提取基于脂肪细胞的细胞，并分析了MT基因在脂肪细胞分化中的（1）参与，（2）在脂肪细胞差异过程中鉴定调节剂在脂肪细胞差异过程中的调节剂，以及（3）性质表达的机制。结果，MT缺陷型小鼠在出生后7天时表现出皮下脂肪组织体重的显着增加，与野生型小鼠相比，男性和女性均显着增加，但没有观察到性别差异。这表明MT缺乏可能会影响基础水平的脂肪细胞体重。接下来，当我们研究MT基因对脂肪细胞分化的敏感性时，在男女中，源自MT缺陷小鼠的细胞比野生型细胞高约2.1-1.1-3.8倍。此外，来自MT缺陷小鼠的雌性细胞比男性同行高出约4.6倍，与第一年进行的高脂饮食喂养的动物实验有关。此外，C/EBPα和PPARγ2基因的表达水平是脂肪细胞分化的主要调节剂，在女性中源自MT缺陷型小鼠的细胞中很高，并且在男性中源自野生型小鼠的细胞表达水平增加。此外，在分化诱导后6天，MEST基因mRNA的表达水平（称为脂肪细胞肥大因子）增加，但是表达水平的升高在来自MT缺陷型小鼠的细胞中更为明显，这表明MT基因可能与MEST有关的MEST可能涉及MEST，该细胞控制MEST，该细胞控制了MEST，该细胞控制了MEST，该细胞控制了MEST的副细胞肥大性肥大性肥大。以上表明，由MT缺乏症引起的易于肥胖是由促进早期增殖，对分化刺激的敏感性增加以及通过促进脂肪细胞分化而增加的表达。此外，女性对分化的敏感性比男性更高，并且认为对定义性别差异的因素的进一步分析是必要的。