ドーピング禁止薬クレンブテロールの代謝物同時定量法の確立と薬物動態モデルの構築

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治療目的ではなく競技能力の向上を目的として摂取される薬物、いわゆるドーピング禁止薬の代謝物に関する知見は非常に乏しい。本研究では、気管支拡張薬として用いられる一方で、筋肉増強薬としてドーピング禁止薬に指定されているクレンブテロールとその代謝物に着目する。クレンブテロールは古くから使われている薬剤であるにも関わらず、代謝物血中濃度の経時的変化についてはほとんど解明されておらず、クレンブテロールの代謝反応機構および関与する酵素に関しても詳細は明らかにされていない。したがってクレンブテロール代謝物について時間推移とともに明らかにすることは、クレンブテロールの薬物動態を理解することに繋がる。本研究では、まず想定される代謝物の化合物ライブラリーを化学合成法により構築し、次に、化学合成した代謝物を標品としてクレンブテロールおよび代謝物の生体試料中濃度同時測定系を確立する。2021年度は、代謝物の一つとして想定されているニトロ誘導体の大量合成法の確立に成功した。また、合成ニトロ誘導体を用いてクレンブテロールを同時に測定するLC-MS/MS条件検討をおこないながら、薬物およびその代謝物の体内動態予測法についても検討をおこなった。2022年度は、生体内における薬物代謝の検証を立体化学的な側面からも行えることを可能とするために、クレンブテロールの代謝物である合成ニトロ誘導体の光学分割とその絶対立体配置の決定ならびに光学活性クレンブテロールへの変換法を確立した。さらに、合成代謝物を標準品としてラット血漿、肝ミクロソーム中およびヒト肝ミクロソーム中における代謝物の検量線を作成するとともに、クレンブテロールを基質としたラットおよびヒト肝ミクロソームを用いた代謝実験を行った。