FUT8二量体化機構を標的にした炎症性疾患・がんの治療薬の開発

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N型糖鎖のコアフコース構造の生合成を触媒する酵素であるFUT8は、免疫系の制御、老化、がんなどの疾病に関わることから注目されている糖転移酵素の一つである。FUT8は、触媒ドメインと付加ドメインとして触媒ドメインのN末端側にあるα-helicalドメイン(coiled-coil domain)、C末端側にあるSH3（Src homology 3)ドメインから構成されている。最近、FUT8の活性型形成に二量体化が必要でありα-helicalドメインとSH3ドメインが重要な役割を果たしていることが明らかになった。本研究では、FUT8の活性制御を目的としてα-helicalドメインに焦点をあてα-helicalドメイン内の疎水性残基がFUT8活性とどのように関わっているのか明らかにするために前年度から継続して実験をおこなった。FUT8二量体形成時に見られる2分子のα-helicalドメインからなるバンドル構造中に位置する疎水性アミノ酸残基をアラニンやグリシン、その他の疎水性アミノ酸に置換した変異体を作製し酵素活性がどのように変化するのか調べたところ、野生型と比べて疎水性側鎖がより短い変異体において酵素活性が減少する程度が大きいことが明らかになった。また、2重変異、3重変異体においてより酵素活性が低下すること、バンドル構造内で疎水性アミノ酸残基の集積具合が低い箇所に位置するアミノ酸残基の変異体においてより活性低下が観察されたことから、FUT8活性型二量体形成にα-helicalドメイン間の疎水性相互作用がより重要であることが示された。同時に得られた結果は、バンドル構造内での疎水性相互作用の特徴を示唆するものとしても大変興味深いものであった。