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FUT8二量体化機構を標的にした炎症性疾患・がんの治療薬の開発

针对FUT8二聚化机制开发炎症性疾病和癌症治疗药物

基本信息

批准号：
21K11647
负责人：
井原秀之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

N型糖鎖のコアフコース構造の生合成を触媒する酵素であるFUT8は、免疫系の制御、老化、がんなどの疾病に関わることから注目されている糖転移酵素の一つである。FUT8は、触媒ドメインと付加ドメインとして触媒ドメインのN末端側にあるα-helicalドメイン(coiled-coil domain)、C末端側にあるSH3（Src homology 3)ドメインから構成されている。最近、FUT8の活性型形成に二量体化が必要でありα-helicalドメインとSH3ドメインが重要な役割を果たしていることが明らかになった。本研究では、FUT8の活性制御を目的としてα-helicalドメインに焦点をあてα-helicalドメイン内の疎水性残基がFUT8活性とどのように関わっているのか明らかにするために前年度から継続して実験をおこなった。FUT8二量体形成時に見られる2分子のα-helicalドメインからなるバンドル構造中に位置する疎水性アミノ酸残基をアラニンやグリシン、その他の疎水性アミノ酸に置換した変異体を作製し酵素活性がどのように変化するのか調べたところ、野生型と比べて疎水性側鎖がより短い変異体において酵素活性が減少する程度が大きいことが明らかになった。また、2重変異、3重変異体においてより酵素活性が低下すること、バンドル構造内で疎水性アミノ酸残基の集積具合が低い箇所に位置するアミノ酸残基の変異体においてより活性低下が観察されたことから、FUT8活性型二量体形成にα-helicalドメイン間の疎水性相互作用がより重要であることが示された。同時に得られた結果は、バンドル構造内での疎水性相互作用の特徴を示唆するものとしても大変興味深いものであった。

N-type glycan structure synthesis catalyst enzyme, immune system control, aging, related diseases, attention, sugar transfer enzyme FUT8 is composed of α-helical domain (coiled-coil domain) and SH3 (Src homology 3) on the N-terminal side and C-terminal side of catalyst and auxiliary domain. Recently, the active form of FUT8 is necessary to form a two-dimensional structure. In this study, the activity of FUT8 was controlled by α-helicoidal residues in the α-helicoidal region. FUT8 is a binary molecule formed from two molecules of α-helically-active acid residues at positions in the structure of the molecule, and other water-active acid residues at positions in the structure of the molecule. This is because it is clear that the enzyme activity is reduced to a greater extent due to the short-term change in the water-binding between the wild type and the wild type. The activity of the enzyme is low, and the accumulation and combination of water-soluble acid residues in the structure are low. The activity of the enzyme is low, and the water-soluble interaction between α-helical residues and FUT8-active-type dimer formation is important. At the same time, the results show that the characteristics of water-borne interaction in the structure are very interesting.