エストロゲン受容体機能のリン酸化による制御：肥満や神経変性疾患予防への応用

通过磷酸化调节雌激素受体功能：在预防肥胖和神经退行性疾病中的应用

• 批准号: 20K07053
• 负责人: 進藤 佐和子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Meiji Pharmaceutical University (2022)Tohoku Medical and Pharmaceutical University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07053/
• 关键词: 核内受容体; ERα; リン酸化; エストロゲン受容体; 免疫細胞; 炎症

本申請者は、核内受容体であるエストロゲン受容体（ERα）のセリン216がマウスの免疫細胞（好中球や脳ミクログリア）でリン酸化されることを見出し、非リン酸化ERαモデルマウス（Esr1S216Aマウス）では肥満傾向や免疫細胞の活性化が認められることを明らかにした。エストロゲンは、ERαを介して脂質代謝制御、インスリン作用、神経保護など多様な生理作用を示すことから、これまで肥満や糖尿病およびパーキンソン病を含む神経変性疾患にエストロゲン-ERα系が防御的に働くと考えられてきた。そこで、ERα機能のリン酸化による制御と肥満や神経変性発症との関連性を組織学的または分子レベルで明らかにすることを目指した。これまで、Esr1S216Aマウスにおいて脳ミクログリアの活性化が、野生型マウスと比較して起こりやすくなること、それに伴う炎症反応が亢進する可能性を示唆してきた。令和４年度は、神経変性疾患には慢性的な炎症が関与することが周知されているため、組織学的解析によりEsr1S216Aマウスの脳、脂肪組織、肝臓、皮膚組織など様々な臓器において野生型マウスと比較して免疫細胞（主にマクロファージ）の浸潤や炎症応答に違いがあるか、主にマクロファージの炎症型（M1）や抗炎症型（M2）の極性の発現について観察した。炎症が亢進する際のマクロファージは、主にM1型になっており、M1>M2となることで様々な疾患に影響を与えるとされている。老化も神経変性疾患や肥満に影響を及ぼすため、加齢Esr1S216Aマウスを解析に用いた。Esr1S216Aマウスの著しい組織学的変化は現段階では見つからなかった。また、M1およびM2の総マクロファージの発現に著しい変化は認められなかった。しかし、マクロファージのM1/M2の極性が異なる可能性は高く、現在詳細な検討を行っている。

申请人发现丝氨酸216（核受体雌激素受体（ERα））在小鼠免疫细胞（中性粒细胞和脑小胶质细胞）上被磷酸化，并发现在非磷酸化的ERα模型小鼠（ESR1S216A小鼠）中观察到肥胖趋势和免疫细胞活化。雌激素表现出各种生理作用，包括通过ERα进行脂质代谢调节，胰岛素作用和神经保护作用，并且人们认为雌激素-ERα系统在神经退行性疾病中具有保护性，包括肥胖，糖尿病和帕金森氏病。因此，我们的目的是阐明磷酸化诱导的ERα功能调节与肥胖和神经变性在组织学或分子水平上的发作之间的关系。到目前为止，已经提出，与野生型小鼠相比，ESR1S216A小鼠中大脑小胶质细胞激活更可能发生，并且相关的炎症反应可能会增加。在2022年，众所周知，慢性炎症与神经退行性疾病有关，因此进行了组织学分析，以确定与野生型小鼠相比，与大脑，脂肪组织，脂肪组织，肝脏和皮肤的旋转eSTICE和SKIM SKICE的eS266A MOR 16A的侵略（主要是巨噬细胞）相比，免疫细胞（主要是巨噬细胞）的侵袭和炎症反应差异是否存在差异。通过组织学分析（M1）和抗炎类型（M2），主要是炎症类型（M1）和抗炎类型（M2）。当炎症增加时，巨噬细胞主要是M1类型，据说当M1> M2时会影响多种疾病。衰老还会影响神经退行性疾病和肥胖症，因此使用ESR1S216A小鼠衰老进行分析。在此阶段，没有发现ESR1S216A小鼠的组织学变化。此外，在M1和M2的总巨噬细胞的表达中未观察到显着变化。但是，巨噬细胞中M1/M2的极性很高，目前正在进行详细的检查。

项目成果

ミクログリアに発現するエストロゲン受容体αのリン酸化が脳の炎症抑制に関与する

小胶质细胞中表达的雌激素受体α的磷酸化参与抑制脑炎症

• 发表时间: 2020
• 作者: Okasato R.;Kano K.;Kise R.;Inoue A.;Fukuhara S.;Aoki J.;進藤佐和子，黄 基旭，永田 清
• 通讯作者: 進藤佐和子，黄 基旭，永田 清

炎症応答におけるリン酸化エストロゲン受容体αの役割

磷酸化雌激素受体α在炎症反应中的作用

• 发表时间: 2020
• 作者: Normalita Eka Pravitasari;佐倉 孝哉;Kibet Ng’etich Japheth;竹生田 淳;水上 修作;平山 謙二;武田 弘資;田中 義正;北 潔;稲岡 健ダニエル;多胡めぐみ;進藤佐和子，黄 基旭，永田 清
• 通讯作者: 進藤佐和子，黄 基旭，永田 清

Estrogen receptor α phosphorylated at Ser216 confers inflammatory function to mouse microglia

Ser216 处磷酸化的雌激素受体 α 赋予小鼠小胶质细胞炎症功能

• DOI: 10.1186/s12964-020-00578-x
• 发表时间: 2020
• 期刊: Cell Communication and Signaling
• 影响因子: 8.4
• 作者: Shindo Sawako;Chen Shih-Heng;Gotoh Saki;Yokobori Kosuke;Hu Hao;Ray Manas;Moore Rick;Nagata Kiyoshi;Martinez Jennifer;Hong Jau-Shyong;Negishi Masahiko
• 通讯作者: Negishi Masahiko