Creation of Next-generation Aminoglycoside Antibiotics Active against Multidrug-resistant Gram-negative Bacteria

开发对多重耐药革兰氏阴性菌具有活性的下一代氨基糖苷类抗生素

• 批准号: 20K06982
• 负责人: 大塚 安成
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06982/
• 关键词: 抗生物質; アミノグリコシド; 構造活性相関; 多剤耐性グラム陰性菌; カルバペネム耐性

多剤耐性菌の出現と蔓延は世界中で社会問題となっている．特にカルバペネム耐性腸内細菌科細菌(CRE)，カルバペネム耐性緑膿菌，カルバペネム耐性アシネトバクターなどの多剤耐性グラム陰性菌による感染症は，治療法が限られており早急な対策が求められている．我々は既存のアミノグリコシド抗生物質の多剤耐性グラム陰性菌に対する活性を精査する過程で，16S rRNAメチル化転位酵素産生菌がbutirosin Bに感受性を示すことを見出し本研究を開始した．16S rRNAメチル化転位酵素産生菌がbutirosin Bに感受性を示すメカニズムを解明できれば，次世代のアミノグリコシド抗菌剤の設計に大いに役立つと考えられる．一方，類似の化学構造を有するribostamycinは本耐性菌の大部分に無効である．Butirosin Bとribostamycinの化学構造を比較すると構造的な違いは，１位アミド側鎖の有無のみである．そこで我々はribostamycinの１位アミノ基の近傍が16S rRNAメチル化転位酵素産生菌の標的結合部位と相互作用していると考え，１位アミノ基に対して種々の置換基の導入を試みた．その結果ribostamycinの１位アミノ基を修飾した誘導体が16S rRNAメチル化転位酵素産生菌に抗菌力を示した．Ribostamycinの適切な箇所のアミド化のみで本耐性菌へ抗菌力が発現する知見は興味深く，１位アミノ基の修飾の重要性が改めて示唆された．

多药耐药细菌的出现和传播已成为世界各地的社会问题。特别是，治疗是有限的，需要迅速措施，需要由多种耐药的革兰氏阴性细菌（例如耐碳青霉）肠杆菌科（CRE），耐碳青霉苯甲酸p。p.p。eruginosa和carbapenem-耐药的抗耐药菌杆菌引起的感染。在检查现有的氨基糖苷抗生素对多药抗革兰氏阴性细菌的活性，我们发现16S rRNA甲基替代酶产生酶的细菌易受到Butirosin b敏感，并开始了这项研究。如果我们能阐明产生对丁香蛋白B的敏感性的16S rRNA甲基转移酶的机理，那么它在下一代氨基糖苷抗菌剂的设计中可能非常有用。另一方面，具有相似化学结构的核糖霉素对于大多数耐药细菌而言无效。在比较丁香蛋白B和核类霉素的化学结构时，唯一的结构差异是在第一个位置存在或不存在酰胺侧链。因此，我们认为1位氨基氨基氨基霉素的附近与细菌的靶结合位点相互作用，该细菌的靶结合位点产生了16S rRNA甲基转置酶，并试图将各种取代基引入1位氨基氨基。结果，用第一氨基氨基氨基霉素修饰的衍生物对产生16S rRNA甲基置酯酶的细菌表现出抗菌活性。这种抗性细菌上抗菌活性的发现只能通过在适当的核层霉素部位添加来表达，并且再次提出了修饰Amino组1的重要性。