Pathological significance of K+ channel regulation in tumor microenvironment

肿瘤微环境中K通道调节的病理意义

• 批准号: 20K07071
• 负责人: 大矢 進
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07071/
• 关键词: カリウムチャネル; がんスフェロイド; 抗がん剤耐性; ABCトランスポーター; cytochrome P450; がん幹細胞; アンドロゲン受容体; 腫瘍微小環境; スフェロイド培養

本研究の目的は、三次元（3D）スフェロイド培養システムを用いてin vitroで再現した腫瘍微小環境でのがん幹細胞能および抗がん剤耐性能の獲得におけるカルシウム活性化カリウムチャネル（KCaチャネル）の病態生理学的意義を解明し、KCaチャネル作用薬の悪性がん治療薬としての潜在性を示すことである。また、がん幹細胞化に着目した研究では、腫瘍再構成（再燃）に関するKCaチャネル阻害薬の潜在性を明らかにする。さらに、腫瘍微小環境でのがん免疫監視システムの破綻におけるK+自身やKCaチャネルの役割を解明することも目的とする。本年度は研究実施計画のうち、①KCaチャネル阻害による抗がん剤耐性能抑制効果の検討と②実験的腫瘍微小環境におけるがん関連非がん細胞の機能変化とKCaチャネル作用薬の検討を実施した。研究実施計画①では、KCa1.1チャネルが発現する3種類のヒトがん細胞株スフェロイド培養モデルを用いて、KCa1.1阻害薬の処置によるドキソルビシン（DOX）耐性克服の新規メカニズムの解明に挑み、薬物代謝酵素のcytochrome P450うち、KCa1.1阻害薬によるCYP3A4の発現減少が関与することを見出した（現在投稿準備中）現在、KCa1.1阻害による下流シグナル経路を同定している。また、研究実施計画②では、がん随伴性マクロファージと同様のマーカーを発現するM2様マクロファージにおいて、KCa3.1活性化薬によりIL-8やIL-10の発現・産生が抑制されることを明らかにした。腫瘍微小環境における高カリウム条件で生じたIL-8とIL-10の発現・産生の増加もKCa3.1活性化薬により有意に抑制された。シグナル経路の解析により、ERK-CREBおよびJNK-c-Jun経路が関与することも明らかにした。

The purpose of this study is to clarify the pathological physiological significance of stem cell activation and its therapeutic potential in vitro reproduction of stem cell activity and resistance in tumor microenvironment. The study of stem cell differentiation is aimed at clarifying the potential for tumor remodeling (reburning). The purpose of the immune surveillance system is to detect the presence of K+ and KCa in the microenvironment. This year, we will study the implementation of the plan,(1) the investigation of the inhibition effect of KCa cluster production,(2) the investigation of the function change of KCa cluster production, and (3) the investigation of the inhibition effect of KCa cluster production. Research implementation plan ① For the development of KCa1.1, three kinds of cell lines were cultured in medium and KCa1.1 inhibitors were treated with DOX. New regulations for overcoming tolerance were proposed to clarify the development of CYP3A4 in the treatment of CYP3A4 and CYP450 in the treatment of CYP3A4. KCa1.1 is a barrier to downstream traffic. In the research implementation plan, M2 and KCa3.1 were activated to inhibit the development of IL-8 and IL-10. The expression and production of IL-8 and IL-10 in micro-environment and the activation of KCa3.1 were inhibited by the inhibition of IL-8 and IL-10. The analysis of the circuit, ERK-CREB and JNK-C-Jun circuits and the analysis of the circuit.

项目成果

末梢誘導性制御性T細胞におけるCa²⁺活性化K⁺チャネル阻害誘発性IL-10発現増加はJNK/c-Junシグナルを介している

Ca²⁺-激活的 K⁺ 通道抑制诱导外周诱导的调节性 T 细胞中 IL-10 表达的增加是由 JNK/c-Jun 信号传导介导的

• 发表时间: 2022
• 作者: 和田遼;米田太一;深谷匡;中嶋聡一;松田久司;中村誠宏;松井 未来，梶栗 潤子，遠藤 京子，鬼頭 宏彰，大矢 進
• 通讯作者: 松井 未来，梶栗 潤子，遠藤 京子，鬼頭 宏彰，大矢 進

ATP透過性ヘミチャネルによる骨芽細胞分化調節におけるKir2.1 K+チャネルの役割

Kir2.1 K+ 通道在 ATP 通透性半通道调节成骨细胞分化中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 鬼頭 宏彰，劉澤成，雑賀紀明，遠藤 京子，梶栗 潤子，大矢 進

Ca2+-activated K+ channel KCa3.1 regulates IL-10 expression in regulatory T cells at the recovery phase of inflammatory bowel disease model

Ca2激活的K通道KCa3.1调节炎症性肠病模型恢复期调节性T细胞中IL-10的表达

• 发表时间: 2021
• 作者: Susumu Ohya;Miki Matsui;Junko Kajikuri;Kyoko Endo;Hiroaki Kito
• 通讯作者: Hiroaki Kito

Histone deacetylase-dependent regulation of Ca2+-activated K+ channel KCa1.1 in sarcoma cell lines

肉瘤细胞系中 Ca2 激活 K 通道 KCa1.1 的组蛋白脱乙酰酶依赖性调节

• 发表时间: 2020
• 作者: 石川 秀奈美;爲石 麻友香;田中 千都;小堀 宅郎;浦嶋 庸子;伊藤 卓也;小畑 友紀雄;山村彩;大矢 進，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰
• 通讯作者: 大矢 進，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰

抗がん剤耐性獲得におけるカルシウム活性化カリウムチャネルの役割

钙激活钾通道在获得抗癌耐药性中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Kazutaka Uemura;Saaya Kimura; Yuuki Saito ; Syun Koyama;Hirotaka Nishikawa;Shin Yasuda;Hiroyuki Miyashita;Hitoshi Yoshimitsu;Ryota Tsuchihashi;Masafumi Okawa;Junei Kinjo; Masateru Ono;大矢 進
• 通讯作者: 大矢 進