鉄代謝経路に着目した抗がん剤による消化管粘膜障害の機序解明と新規支持療法の確立

围绕铁代谢途径阐明抗癌药物引起胃肠黏膜损伤的机制并建立新的支持疗法

• 批准号: 20K07435
• 负责人: 高岡 宗徳
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07435/
• 关键词: 薬剤誘発性酸化ストレス; 抗がん化学療法; 消化管粘膜障害; 鉄代謝経路; フェロトーシス; アミノレブリン酸; 薬剤性消化管粘膜障害; 5-アミノレブリン酸; 腸管オルガノイド; 酸化ストレス

抗がん化学療法による有害事象には、組織内での薬剤誘発性酸化ストレスが組織障害の一因となることが知られている。酸化ストレスによって生じる細胞傷害の１つに、鉄代謝経路に関連した細胞死フェロトーシス（ferroptosis）の存在が明らかとなった。本研究は、　抗がん剤化学療法における重大な有害事象の１つである消化管粘膜障害の発生機序を、鉄代謝経路に着目して明らかにし、鉄代謝経路の重要分子である5‐アミノレブリン酸（5-aminolevulinic acid; 以下5-ALA）がもたらす酸化ストレス抑制効果に着目した薬剤性消化管粘膜障害に対する新規支持療法の確立を目指す。この仮説を実証するため、マウス小腸上皮より分離培養したオルガノイドを用いた腸管上皮環境モデルを作製し、消化管粘膜障害を惹起することで知られる抗悪性腫瘍薬イリノテカン（CPT-11）の代謝産物SN-38および5-ALA共投与下でのHO-1の発現ならびにオルガノイド構成細胞の細胞障害および保護効果を検討した。正常腸管上皮細胞においては、5-ALAによるHO-1誘導が認められた。SN-38投与により5-ALA非存在下では発現抑制されるHO-1が、5-ALA共投与により発現維持されることを確認した。マウス小腸上皮より分離培養したオルガノイドを用いて同様の5-ALA投与を行うと、オルガノイド構成細胞にHO-1発現が誘導された。SN-38をオルガノイドに投与すると、オルガノイド構成細胞に酸化ストレス反応と共に細胞死シグナルが発現されるが、5-ALA共投与下ではHO-1発現誘導と共に細胞死が減少した。本研究での最大の目標は、薬剤誘発性酸化ストレスが及ぼす組織傷害におけるフェロトーシス関与の解明である。

Anti-chemotherapy-induced adverse events in tissues are a cause of tissue damage. Acidification is the key to cell injury, and iron metabolism is the key to cell death. This study provides guidance for the establishment of new supportive therapies for the development of digestive tract mucosal disorders, iron metabolism pathway, 5-aminolevulinic acid (5-ALA), an important molecule in the iron metabolism pathway, and the inhibition effect of 5-aminolevulinic acid (5-ALA) on the development of digestive tract mucosal disorders. This study was conducted to investigate the effects of co-administration of SN-38 and 5-ALA, metabolites of CPT-11, and HO-1 on the development and protection of intestinal epithelial cells. 5-ALA induced HO-1 in normal intestinal epithelial cells In the absence of SN-38 and 5-ALA, HO-1 and 5-ALA co-expression was inhibited. HO-1 expression in small intestine epithelial cells was induced by 5-ALA administration. 5-ALA co-administration of SN-38 and HO-1 reduced the cell death induced by HO-1. The main objective of this study is to clarify the relationship between the development of toxic acidosis and tissue damage.

项目成果

抗がん化学療法での消化管粘膜障害に対するアミノレブリン酸による保護効果の可能性

氨基乙酰丙酸对抗癌化疗所致胃肠黏膜损伤保护作用的可能性

• 发表时间: 2021
• 作者: 髙岡宗徳;石田尚正;吉田将和;渡邊達也;松原正樹;湯川拓郎;深澤拓也;羽井佐実;林次郎;吉田和弘;浦上淳;山辻知樹
• 通讯作者: 山辻知樹

A potential protective effect of 5-aminolevulinic acid against anticancer drug-induced damage to intestinal mucosa

5-氨基乙酰丙酸对抗癌药物引起的肠粘膜损伤的潜在保护作用

• DOI: 10.11482/kmj-e202147047
• 发表时间: 2021
• 期刊: Kawasaki Medical Journal
• 作者: Munenori Takaoka;Naomasa Ishida;Miki Iwai;Yoshiko Tatsuta;Rie Kosaka;Etsuko Yokota;Noriko Miyake;Takuya Fukazawa;Masaki Matsubara;Tohru Tanaka;Motowo Nakajima;Naoto Ikemoto;Yoko Ochiai;and Tomoki Yamatsuji
• 通讯作者: and Tomoki Yamatsuji