鉄代謝経路に着目した抗がん剤による消化管粘膜障害の機序解明と新規支持療法の確立

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抗がん化学療法による有害事象には、組織内での薬剤誘発性酸化ストレスが組織障害の一因となることが知られている。酸化ストレスによって生じる細胞傷害の１つに、鉄代謝経路に関連した細胞死フェロトーシス（ferroptosis）の存在が明らかとなった。本研究は、　抗がん剤化学療法における重大な有害事象の１つである消化管粘膜障害の発生機序を、鉄代謝経路に着目して明らかにし、鉄代謝経路の重要分子である5‐アミノレブリン酸（5-aminolevulinic acid; 以下5-ALA）がもたらす酸化ストレス抑制効果に着目した薬剤性消化管粘膜障害に対する新規支持療法の確立を目指す。この仮説を実証するため、マウス小腸上皮より分離培養したオルガノイドを用いた腸管上皮環境モデルを作製し、消化管粘膜障害を惹起することで知られる抗悪性腫瘍薬イリノテカン（CPT-11）の代謝産物SN-38および5-ALA共投与下でのHO-1の発現ならびにオルガノイド構成細胞の細胞障害および保護効果を検討した。正常腸管上皮細胞においては、5-ALAによるHO-1誘導が認められた。SN-38投与により5-ALA非存在下では発現抑制されるHO-1が、5-ALA共投与により発現維持されることを確認した。マウス小腸上皮より分離培養したオルガノイドを用いて同様の5-ALA投与を行うと、オルガノイド構成細胞にHO-1発現が誘導された。SN-38をオルガノイドに投与すると、オルガノイド構成細胞に酸化ストレス反応と共に細胞死シグナルが発現されるが、5-ALA共投与下ではHO-1発現誘導と共に細胞死が減少した。本研究での最大の目標は、薬剤誘発性酸化ストレスが及ぼす組織傷害におけるフェロトーシス関与の解明である。