リードスルー療法による家族性大腸腺腫症における腫瘍抑制効果に関する基礎的研究

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アミノ配糖体及びマクロライド系抗生剤は、細菌のリボソームでのタンパク質合成を阻害し抗菌作用を発揮する抗生剤で、現在ではマイコプラズマ肺炎やMAC症、Chlamydia　trachomatis尿道炎および子宮頸管炎など、日常臨床で幅広く使用されている。その中の幾つかの抗生剤は、タンパク質合成の翻訳過程においてリボソームRNAの構造を変化させコドンとアンチコドンの相互作用の精度を低下させることが知られている。その結果、ナンセンス変異により生じる未成熟終止コドンのリードスルー(読み過ごし)が起こり、タンパク質合成阻害が解除される。このようなリードスルー作用を有する抗生剤は、既にナンセンス変異が起因のデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬として臨床応用され、一部の国では条件付き承認となっている。従ってナンセンス変異を有する遺伝性腫瘍に対してもがん予防効果が期待出来るが、その科学的知見は乏しい。共同研究者らは、これまでにナンセンス変異を有するヒト家族性大腸腺腫症のモデルマウスであるC57BL/6J 雄ApcMin/+マウスと野生型雌C3H/HeJマウスとのハイブリットマウスであるC3B6F1 ApcMin/+マウスが、ヒト大腸癌の初期病変から浸潤を伴う進行癌までの進行過程を病理組織学的に解析可能なモデルマウスを用いてリードスルー作用を有するマクロライド系抗生剤のがん予防効果を検証した。また、消化管は放射線感受性臓器のひとつであることより、被ばく後の発がんリスク低減化法としてのリードスルー療法の有用性についても検討した。R4年度は、マクロライド系抗生物質の効果として、リードスルー効果による、完全長のApcタンパク生成の促進、がんの数の減少、および腺腫から腫瘍への悪性化の抑制を明らかにした。また、高濃度の薬剤投与は、腸内細菌叢を減少させ、リードスルー効果を低下させることが明らかになった。