プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間異常構造伝播の実証

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本研究は、神経変性疾患で起きる蛋白質の異常構造伝播に注目する。特に、蛋白質分子間での異常構造伝播は、神経変性疾患の初期に起きる非常に重要な事象であり、治療・予防法開発の上でも詳細な解明が待たれる。異常構造伝播機構においては、以前よりプリオン仮説が提唱されているが、未だに実証されていない未解決の課題である。本研究は、神経変性疾患の１つであるポリグルタミン病のポリグルタミン蛋白質をモデルとし、①プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での異常構造伝播の実証、②他の神経変性疾患関連蛋白質でのプリオン現象の実証、③異常構造伝播を阻害する化合物の探索を行う。本研究は、これまで未解決であったプリオン仮説を実証し、神経変性疾患で起きる共通の普遍的な現象と推測されているプリオン現象を解明し、それをターゲットとした創薬開発を目指すものである。令和４年度では、前年度に行った異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造伝播を再検討し、プリオン仮説のプリオン現象が他の神経変性疾患関連蛋白質においても、共通しうる普遍的な現象であるか調べた。条件検討の結果、異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーを添加したサンプルで、可溶性TDP-43蛋白質のわずかな構造変化が観察された。一方、正常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーやThio-polyQアミロイド線維では、構造変化は観察されなかった。これは、異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造が鋳型となり、TDP-43蛋白質の構造を変化させた可能性が示唆される。