Exploring the supersaturation-dependent protein science

蛋白質の構造物性の基盤は『アンフィンゼンのドグマ』であり、蛋白質がフォールディングして形成する機能的構造はアミノ酸配列によって決まる熱力学的最安定状態とみなす。他方、高齢化に伴う疾患の多くにおいては、蛋白質がミスフォールディングして形成するアミロイド線維が関わる。本研究では『溶解度』や『過飽和』に基づき、生体におけるアミロイド線維形成の実体を明らかにし、その制御を目指す。今年度は、アミロイド凝集誘導検出装置HANABIや各種の生物物理学的、蛋白質科学的手法によって以下の研究項目を実施した。①透析アミロイドーシスの発症機構：透析患者、対照者から得た血清を用いて、ア透析アミロイドーシスの危険因子を探索した。その結果、β2ミクログロブリン濃度上昇（第1危険因子）、透析期間（第2危険因子）に加え、血清アルブミン濃度の減少が第3の危険因子であることを明らかにした。血清アルブミンが天然型β2ミクログロブリンと相互作用することによって変性を抑制し、アミロイド線維の形成を抑制することを明らかにした。本結果は論文発表(Nature Commun. 2022)して大きな反響があった。②アミロイドーシスの発症に関わる生体因子の探索と分子機構：ポリリン酸をはじめとする様々な生体因子の効果を解析した。その他の添加剤や環境因子を含めたアミロイド線維形成機構を提唱した。③液液相分離とアミロイド形成：ポリエチレングリコールとデキストランが液液相分離によって形成する液的が、αシヌクレインのアミロイド線維形成を促進することを明らかにして、その分子機構を解析した。

蛋白質の構造物性の基盤は『アンフィンゼンのドグマ』であり、蛋白質がフォールディングして形成する機能的構造はアミノ酸配列によって決まる熱力学的最安定状態とみなす。他方、高齢化に伴う疾患の多くにおいては、蛋白質がミスフォールディングして形成するアミロイド線維が関わる。本研究では『溶解度』や『過飽和』に基づき、生体におけるアミロイド線維形成の実体を明らかにし、その制御を目指す。今年度は、アミロイド凝集誘導検出装置HANABIや各種の生物物理学的、蛋白質科学的手法によって以下の研究項目を実施した。①透析アミロイドーシスの発症機構：透析患者、対照者から得た血清を用いて、ア透析アミロイドーシスの危険因子を探索した。その結果、β2ミクログロブリン濃度上昇（第1危険因子）、透析期間（第2危険因子）に加え、血清アルブミン濃度の減少が第3の危険因子であることを明らかにした。血清アルブミンが天然型β2ミクログロブリンと相互作用することによって変性を抑制し、アミロイド線維の形成を抑制することを明らかにした。本結果は論文発表(Nature Commun. 2022)して大きな反響があった。②アミロイドーシスの発症に関わる生体因子の探索と分子機構：ポリリン酸をはじめとする様々な生体因子の効果を解析した。その他の添加剤や環境因子を含めたアミロイド線維形成機構を提唱した。③液液相分離とアミロイド形成：ポリエチレングリコールとデキストランが液液相分離によって形成する液的が、αシヌクレインのアミロイド線維形成を促進することを明らかにして、その分子機構を解析した。