Mechanism of protein aggregation induced by polyphosphate analogues with multivalent charges

近年、液-液相分離による膜を介さない細胞内小器官が注目されているが、アミロイド線維形成との関連については不明である。本研究では、多数のリン酸基からなるポリリン酸や核酸、ATPなど多価の電荷をもつ生体分子に注目して、アミロイド線維形成と液-液相分離との関連と多価の電荷をもつ生体高分子の生理的役割を解明することを目的とする。これまで、申請者はパーキンソン病の原因蛋白質であるαシヌクレインのアミロイド線維形成におけるポリリン酸の役割、そして、透析アミロイド病の原因蛋白質であるβ2ミクログロブリンのアミロイド線維形成における酸や塩に含まれるアニオンの役割を解明してきた。アミロイド線維形成は酸や塩に含まれるアニオンの種類に依存して促進され、低濃度領域では電荷-電荷相互作用により、高濃度領域では選択的水和により促進されると考えられる。現在、二相分離の実験系を構築して、液-液相分離とアミロイド線維形成との関連について検討している。その結果、液-液相分離によってアミロイド線維形成が促進される分子機構が明らかになりつつある。また、アデノシン三リン酸（ATP）の添加により、アミロイド線維形成が細胞内の濃度に匹敵する数mMで促進されることが分かった。ATPには、蛋白質の凝集体形成を促進あるいは抑制する相反する二つの性質があることが報告されている。液-液相分離とATPによるアミロイド線維形成について、多価の電荷をもつ生体分子の生理的役割について考察する。

近年、液-液相分離による膜を介さない細胞内小器官が注目されているが、アミロイド線維形成との関連については不明である。本研究では、多数のリン酸基からなるポリリン酸や核酸、ATPなど多価の電荷をもつ生体分子に注目して、アミロイド線維形成と液-液相分離との関連と多価の電荷をもつ生体高分子の生理的役割を解明することを目的とする。これまで、申請者はパーキンソン病の原因蛋白質であるαシヌクレインのアミロイド線維形成におけるポリリン酸の役割、そして、透析アミロイド病の原因蛋白質であるβ2ミクログロブリンのアミロイド線維形成における酸や塩に含まれるアニオンの役割を解明してきた。アミロイド線維形成は酸や塩に含まれるアニオンの種類に依存して促進され、低濃度領域では電荷-電荷相互作用により、高濃度領域では選択的水和により促進されると考えられる。現在、二相分離の実験系を構築して、液-液相分離とアミロイド線維形成との関連について検討している。その結果、液-液相分離によってアミロイド線維形成が促進される分子機構が明らかになりつつある。また、アデノシン三リン酸（ATP）の添加により、アミロイド線維形成が細胞内の濃度に匹敵する数mMで促進されることが分かった。ATPには、蛋白質の凝集体形成を促進あるいは抑制する相反する二つの性質があることが報告されている。液-液相分離とATPによるアミロイド線維形成について、多価の電荷をもつ生体分子の生理的役割について考察する。