遺伝性パーキンソン病におけるドーパミン神経特異的ミトコンドリア機能障害の分子機構

パーキンソン病の発症機序としてミトコンドリア機能異常によるドパミン神経細胞死を示唆する知見が蓄積されており、その一つとして我々が発見した遺伝性パーキンソン病 (PARK22) 原因遺伝子産物CHCHD2 (coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 2)がミトコンドリア膜間腔に局在することが挙げられる。本研究では、CHCHD2との関連が考えられたミトコンドリア膜間腔タンパク質CHCHD8(coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 8)に着目し、その機能を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを用いてドパミン神経前駆細胞であるヒト神経芽細胞腫SH-SY5YのCHCHD8欠損細胞を作製した。CHCHD8欠損細胞のミトコンドリア呼吸鎖複合体I～IVなどへの影響を調べたところ、複合体IVの顕著な活性低下を認めた。さらにBlue Native-PAGEによる解析から、CHCHD8は呼吸鎖複合体IVに関する重要な因子であることが示唆された。また、欠損細胞ではミトコンドリアの銅含有量が低下しており、複合体IVの銅中心形成不全が引き起こされていると考えられた。

パーキンソン病の発症機序としてミトコンドリア機能異常によるドパミン神経細胞死を示唆する知見が蓄積されており、その一つとして我々が発見した遺伝性パーキンソン病 (PARK22) 原因遺伝子産物CHCHD2 (coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 2)がミトコンドリア膜間腔に局在することが挙げられる。本研究では、CHCHD2との関連が考えられたミトコンドリア膜間腔タンパク質CHCHD8(coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 8)に着目し、その機能を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを用いてドパミン神経前駆細胞であるヒト神経芽細胞腫SH-SY5YのCHCHD8欠損細胞を作製した。CHCHD8欠損細胞のミトコンドリア呼吸鎖複合体I～IVなどへの影響を調べたところ、複合体IVの顕著な活性低下を認めた。さらにBlue Native-PAGEによる解析から、CHCHD8は呼吸鎖複合体IVに関する重要な因子であることが示唆された。また、欠損細胞ではミトコンドリアの銅含有量が低下しており、複合体IVの銅中心形成不全が引き起こされていると考えられた。