軸索変性誘導分子SARM1の活性・分解制御によるパーキンソン病治療法の開発

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細胞のエネルギー代謝に重要なNADを消費し、神経軸索変性を惹き起こすSARM1の活性・分解制御に関する研究を行っている。当該年度は独自の化合物スクリーニングから見出したSARM1阻害化合物（化合物X）を用いて解析を行った。化合物Xはin vitroでSARM1のNAD分解活性を顕著に抑制した。ヒトiPS細胞から分化誘導した神経細胞に対してパーキンソン病様の症状を誘発することが知られているロテノンを添加すると、神経突起分解や細胞死が誘導される。ここに化合物Xを添加すると、ロテノン曝露によって誘導されるNADやATPの減少が抑制され、神経突起分解や細胞死の割合も大幅に減少した。またSARM1の発現を抑制した神経細胞においても同様の結果を得ることができた。SARM1はある環境下におくと、細胞内で分解されていくことを見出した。当該年度はこの分解に関与するSARM1内のアミノ酸配列を特定するために、種々のSARM1変異体発現ベクターを構築し解析を行った。現在、SARM1分解に関与するドメイン候補を見つけており、更にドメイン内のアミノ酸配列の絞り込みを行っている段階である。引き続き解析を続け、SARM1分解に重要なアミノ酸配列および分解酵素の特定につなげたい。SARM1阻害によるパーキンソン病の治療効果を確認するために、ロテノン投与パーキンソン病モデルマウスを用いた解析を行っている。当該年度は化合物Xの投与条件を検討しており、腹腔内投与や経口投与を行い、マウスの状態を確認している。投与条件を定め、ロテノンによって誘導される神経変性に対するSARM1阻害効果の影響を解析していく予定である。