軸索変性誘導分子SARM1の活性・分解制御によるパーキンソン病治療法の開発

通过控制 SARM1（一种诱导轴突变性的分子）的活性和降解来开发帕金森病的治疗方法

• 批准号: 22K06884
• 负责人: 村田 等
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06884/
• 关键词: SARM1; 軸索変性; NAD; パーキンソン病; ミトコンドリア

細胞のエネルギー代謝に重要なNADを消費し、神経軸索変性を惹き起こすSARM1の活性・分解制御に関する研究を行っている。当該年度は独自の化合物スクリーニングから見出したSARM1阻害化合物（化合物X）を用いて解析を行った。化合物Xはin vitroでSARM1のNAD分解活性を顕著に抑制した。ヒトiPS細胞から分化誘導した神経細胞に対してパーキンソン病様の症状を誘発することが知られているロテノンを添加すると、神経突起分解や細胞死が誘導される。ここに化合物Xを添加すると、ロテノン曝露によって誘導されるNADやATPの減少が抑制され、神経突起分解や細胞死の割合も大幅に減少した。またSARM1の発現を抑制した神経細胞においても同様の結果を得ることができた。SARM1はある環境下におくと、細胞内で分解されていくことを見出した。当該年度はこの分解に関与するSARM1内のアミノ酸配列を特定するために、種々のSARM1変異体発現ベクターを構築し解析を行った。現在、SARM1分解に関与するドメイン候補を見つけており、更にドメイン内のアミノ酸配列の絞り込みを行っている段階である。引き続き解析を続け、SARM1分解に重要なアミノ酸配列および分解酵素の特定につなげたい。SARM1阻害によるパーキンソン病の治療効果を確認するために、ロテノン投与パーキンソン病モデルマウスを用いた解析を行っている。当該年度は化合物Xの投与条件を検討しており、腹腔内投与や経口投与を行い、マウスの状態を確認している。投与条件を定め、ロテノンによって誘導される神経変性に対するSARM1阻害効果の影響を解析していく予定である。

Metabolism of cells の エ ネ ル ギ ー に important な NAD し を consumption, god 経 axon - sexual を provoke き こ す SARM1 の active suppression, decomposition に masato す る を line っ て い る. When the annual は の compounds alone ス ク リ ー ニ ン グ か ら shows し た SARM1 resistance against compounds (compounds) X を with い analytical line を っ て た. Compound X を顕 in vitroでSARM1 <s:1> NAD decomposition activity を顕 に inhibits た た. ヒ ト iPS cells か ら induction し た god 経 cells に し seaborne て パ ー キ ン ソ ン disease others の symptoms を 発 lure す る こ と が know ら れ て い る ロ テ ノ ン を add す る と や, god 経 bumps decomposition induced cell death が さ れ る. こ こ に compound X を added す る と, ロ テ ノ ン exposure に よ っ て induced さ れ る NAD や decrease ATP の the が さ れ, god 経 bumps decomposition や cells die cut close も の に substantially reduce し た. ま た SARM1 の 発 now を inhibit し た god 経 cells に お い て も with others in the result of の を る こ と が で き た. In the SARM1 ある ある environment, におくと and intracellular で decomposition されて く くと を とを reveals a た. When the annual は こ の decomposition に masato and す る SARM1 within の ア ミ ノ acid with column を specific す る た め に, kind of 々 の SARM1 - variant 発 now ベ ク タ ー を line build analytical を し っ た. Now, SARM1 decomposition に masato and す る ド メ イ ン alternate を see つ け て お り, more に ド メ イ ン within の ア ミ ノ acid with column の ground り 込 み を line っ て い る Duan Jie で あ る. {" id ": 218841," text ":" Cite 続 続 に analysis を続け, SARM1 decomposition に important なア なア ノ acid coordination および decomposing enzyme <s:1> specific に なげた なげた なげた なア" SARM1 resistance against に よ る パ ー キ ン ソ の ン disease treatment services fruit を confirm す る た め に, ロ テ ノ ン cast with パ ー キ ン ソ ン disease モ デ ル マ ウ ス を with い た parsing line を っ て い る. Cast and conditions when the annual は compound X の を beg し 検 て お り cast with や, intra-abdominal 経 mouth cast with を い マ ウ ス の state を confirm し て い る. Cast and conditions を め, ロ テ ノ ン に よ っ て induced さ れ る 経 god - sex に す seaborne る SARM1 resistance against unseen fruit の を parsing し て い く designated で あ る.

项目成果

軸索変性誘導分子 SARM1の阻害剤開発

轴突变性诱导分子 SARM1 抑制剂的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 村田 等;安藤 隆幸;大磯 和真;友信 奈保子;山本 健一;木下 理恵;阪口 政清
• 通讯作者: 阪口 政清

神経軸索変性メカニズムの解明と創薬への応用

神经轴突变性机制的阐明及其在药物发现中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 村田 等;安藤 隆幸;大磯 和真;友信 奈保子;山本 健一;木下 理恵;阪口 政清;村田 等
• 通讯作者: 村田 等