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変異型mtDNA蓄積がパーキンソン病の分子病態に与える影響についての研究

突变mtDNA积累对帕金森病分子病理影响的研究

基本信息

批准号：
17K09754
负责人：
福家聡
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K09754/
关键词：
ミトコンドリアパーキンソン神経科学パーキンソン病

项目摘要

本研究では、疾患に関わらず老化によって脳内で蓄積する欠失変異型ミトコンドリアDNA（mtDNA）に注目し、ミトコンドリア機能障害がパーキンソン病の発症・進行に与える影響を明らかにすることを目的とした。本年度は、欠失変異型mtDNAを脳と筋で過剰に蓄積する変異Polgヘテロマウスと、家族性パーキンソン病原因遺伝子でありautophagyによる不良ミトコンドリアの選択的分解（mitophagy）を担うPINK1遺伝子変異マウスを掛け合わせた二重変異マウスを作製し、不良ミトコンドリア産生の促進と、その除去が障害されることが予想されるマウスを作製した。この二重変異マウスについてHang Wireテストを用いてパーキンソン病様の表現型について検討したところ、老齢マウスにおいて運動機能低下を示唆する傾向が見られたが統計学的に有意な差は見られず、より週齢の進んだマウスで、十分な個体数を用いた検証が必要と考えられた。また、マウス神経芽細胞株Neuro2aにおいても欠失変異型mtDNAの蓄積を誘導するために、CRISPR/Cas9システムを用いて、パーキンソニズム併発ミトコンドリア病である常染色体優性遺伝CPEOの病的変異を導入した変異PolgヘテロNeuro2aを作製した。一方で、野生型Neuro2a細胞において、ミトコンドリアイオノフォアであるFCCP処理によるミトコンドリア膜電位消失に起因するmitophagyを誘導し、化学架橋剤DSP処理にて固定した細胞から、遠心分離法によって得た粗ミトコンドリア画分に対し、抗Parkin抗体を用いた免疫沈降法によって、Parkin局在（mitophagy対象）ミトコンドリアを濃縮する手法を確立した。これらの濃縮画分からmtDNAを検出することに成功しており、今後は本手法によって変異PolgヘテロNeuro2aや変異Polgヘテロマウスを用いることで、mitophagyの対象となる不良ミトコンドリアやそれらが持つmtDNAの特徴を同定することが可能であると考えられる。

In this study, the disease and disease disease were affected by aging disease. In this study, there was a significant increase in the incidence of acute respiratory syndrome (DNA) (mtDNA). In this study, the disease, disease, aging, aging and aging were studied in this study. In the current year, there is a breakdown (mitophagy) of the selection of the causes of the disease, the causes of Polg and familial diseases. The decomposition of the election (mitophagy) is responsible for the analysis of the election of the mtDNA health care provider (mitophagy), which is responsible for the promotion of health care in the health care industry, health promotion, health promotion and health promotion. If you want to get rid of the damage, you don't want to do it. In the case of two-fold health care system, the number of cases in which the Hang Wire was tested, the number of cases in which the number of cases was measured, the number of cases in which the number of cases was tested, the number of cases in which the number of cases was used, the number of cases, and the number of cases, were used to indicate that the motor energy was low. The cell lines of Neuro2a, CPEO, and mtDNA were stored in the Polg to guide the treatment of the disease, and the Neuro2a of the disease was registered as an autosomal sex disorder. The causes of the disappearance of membrane potential in one side, wild type Neuro2a, wild type, wild The Parkin Bureau made sure that it was confirmed in the (mitophagy image). In the future, we will use this technique, Polg, Neuro2a, Polg, Polg, and mitophagy, to show that it is possible to use the same method as mtDNA.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

脳における欠失mtDNA蓄積とミトコンドリア機能障害がPolgヘテロ変異マウスの行動異常を誘導する

大脑中缺失线粒体DNA的积累和线粒体功能障碍导致Polg杂合突变小鼠的行为异常

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
福家　聡;重吉　康史;中谷　仁;吉田沙織;向所賢一;窪田‐坂下　美恵;杉原　洋行;等　誠司;加藤　忠史
通讯作者：
加藤　忠史

Enrichment of deleterious variants of mitochondrial DNA polymerase gene (POLG1) in bipolar disorder

DOI：
10.1111/pcn.12496
发表时间：
2017-08-01
期刊：
PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCES
影响因子：
11.9
作者：
Kasahara, Takaoki;Ishiwata, Mizuho;Kato, Tadafumi
通讯作者：
Kato, Tadafumi

The local accumulation of mtDNA deletions in the brain and behavioral abnormalities in heterozygous Polg mutant mice.

杂合 Polg 突变小鼠大脑中 mtDNA 缺失的局部积累和行为异常。

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Satoshi Fuke;Yasufumi Shigeyoshi;Jin Nakatani;Saori Yoshida; Ken-ichi Mukaisho;Natsu Koyama;Mie Kubota-Sakashita; Hiroyuki Sugihara;Seiji Hitoshi;and Tadafumi Kato
通讯作者：
and Tadafumi Kato

The mitochondrial dysfunction due to the accumulation of mtDNA deletions in the brain causes behavioral abnormalities in heterozygous Polg mutant mice.

由于大脑中 mtDNA 缺失的积累而导致线粒体功能障碍，导致杂合 Polg 突变小鼠的行为异常。

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Satoshi Fuke;Yasufumi Shigeyoshi;Jin Nakatani;Saori Yoshida;Ken-ichi Mukaisho;Mie Kubota-Sakashita;Natsu Koyama;Hiroyuki Sugihara;Seiji Hitoshi;and Tadafumi Kato
通讯作者：
and Tadafumi Kato