難治性うつ病に対する新規治療戦略：報酬系・免疫系クロストークから探る疾患制御

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本研究は、難治性うつ病に対する、より有効な治療ストラテジーの確立を目指すものであり、独自に開発した、標準的な抗うつ薬単独投与では改善しない難治性うつ病モデル動物を用いて研究を進めている。このモデル動物では、脳内各領域におけるBDNFや炎症性サイトカインレベルが通常うつ病モデルと異なることが確認されており、本研究のこれまでの成果の一部として、向精神薬投与による共感性機能（他者援助行動）増強効果を認めている。今年度はこの効果発現に関して、オキシトシンの関与に着目して脳内オキシトシンニューロンへの影響を検討した。オキシトシンを含む視床下部ホルモンは、視床下部－下垂体系のホルモン分泌調整において重要な役割を持つ視床下部正中隆起部に集積し、抗オキシトシン抗体を用いた染色によって視床下部室傍核から正中隆起へのオキシトシンの軸索内輸送が観察される。前述の行動実験終了後のモデル動物の脳を用いて検討したところ、向精神薬投与群では、視床下部室傍核－正中隆起間に投射しているオキシトシンニュートンにおけるオキシトシン発現の増大が認められた。さらに、関連する免疫系制御因子の検討を進め、前述の行動実験後の血清サンプルを用いて日中の血清中メラトニン濃度を測定した。難治性うつ病モデル群では対照群と比して血清中メラトニン濃度は有意に高く、向精神薬投与によって有意な減少を認めた。メラトニンは免疫緩衝作用を有していることが知られており、例えば急性炎症反応等で免疫活動が亢進している状態においては免疫を抑制する方向に働くことが知られている。よって、今回の難治性うつ病モデルにおける結果は、同モデルにおける炎症・免疫系の変動を示していることが考えられる。また、行動薬理学的評価において共感性機能増強効果が認められた向精神薬投与がその変化を是正する結果を示したことも合わせ、大変興味深い知見が得られた。