新たなアプローチによるX連鎖性疾患に伴うskewed X染色体不活性化機構の解明

使用新方法阐明与 X 连锁疾病相关的倾斜 X 染色体失活机制

• 批准号: 20K08176
• 负责人: 加藤 君子
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08176/
• 关键词: X連鎖性疾患; X染色体不活性化; skewed X染色体不活性化

X染色体不活性化（X chromosome inactivation, XCI）は女性のもつ2本のX染色体の片方を染色体全体で転写抑制する現象であり、着床前後の初期胚で起る。通常、XCIはランダムに起こるため、母親由来のX染色体が不活性化された細胞と、父親由来のX染色体が不活性化された細胞は半分ずつになる。加えて、どちらか由来のX染色体が偏って不活性化される場合もあり、これをskewed XCIという。とりわけ、skewed XCIはX連鎖性疾患の原因遺伝子に病的変異をもつ女性で多く報告されており、同一の変異をもつ女性が無症状から重症まで多様な臨床症状の重症度を呈する要因の一つとなっている。したがって、skewed XCIの確立機構の理解は、X連鎖性疾患の保因者や、潜在的な患者の同定、患者の予後予測、治療戦略を考える上で重要である。しかし、倫理的な制約や技術的な問題があり、ヒトの正常初期胚で生じるXCIの分子機構でさえ不明な点が数多く残されている。さらに、ヒトのXCIはマウスなどのモデル動物とは制御機構が異なることも示されている。そこで本研究課題ではXCIを解析できるヒトモデル系を作製し、X連鎖性疾患の病態発症機序を解明することを目的とした。2022年度は、健常人由来のiPS細胞を用いて、XCI解析が可能なモデル細胞の作製を前年度に引き続き行った。また、本研究に必要となる、skewed XCIを示す患者由来のiPS細胞の入手を進めた。

X chromosome inactivation (XCI) is a phenomenon that inhibits the entire chromosome of the X chromosome in females and the early embryo before and after implantation. Usually, XCI is not active in the mother's X chromosome, and the father's X chromosome is not active in the mother's X chromosome. Add XCI X-linked disease causes genetic variation of disease in women, multiple reports, same variation in women, asymptomatic, severe, multiple clinical symptoms and severity of disease. The importance of understanding the mechanisms for establishing XCI, identifying the causes of X-linked diseases, identifying potential patients, predicting patients, and examining treatment strategies Ethical constraints, technical problems, and the molecular structure of XCI are unknown. In the meantime, the XCI has changed its attitude towards animals and control mechanisms. This study aims to analyze the mechanism of X-linked disease and explain the pathogenesis of X-linked disease In 2022, the use of iPS cells derived from healthy people, XCI analysis, and possible cell production were introduced in the previous year. This study is necessary to demonstrate the origin of iPS cells in patients.