新たなアプローチによるX連鎖性疾患に伴うskewed X染色体不活性化機構の解明

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X染色体不活性化（X chromosome inactivation, XCI）は女性のもつ2本のX染色体の片方を染色体全体で転写抑制する現象であり、着床前後の初期胚で起る。通常、XCIはランダムに起こるため、母親由来のX染色体が不活性化された細胞と、父親由来のX染色体が不活性化された細胞は半分ずつになる。加えて、どちらか由来のX染色体が偏って不活性化される場合もあり、これをskewed XCIという。とりわけ、skewed XCIはX連鎖性疾患の原因遺伝子に病的変異をもつ女性で多く報告されており、同一の変異をもつ女性が無症状から重症まで多様な臨床症状の重症度を呈する要因の一つとなっている。したがって、skewed XCIの確立機構の理解は、X連鎖性疾患の保因者や、潜在的な患者の同定、患者の予後予測、治療戦略を考える上で重要である。しかし、倫理的な制約や技術的な問題があり、ヒトの正常初期胚で生じるXCIの分子機構でさえ不明な点が数多く残されている。さらに、ヒトのXCIはマウスなどのモデル動物とは制御機構が異なることも示されている。そこで本研究課題ではXCIを解析できるヒトモデル系を作製し、X連鎖性疾患の病態発症機序を解明することを目的とした。2022年度は、健常人由来のiPS細胞を用いて、XCI解析が可能なモデル細胞の作製を前年度に引き続き行った。また、本研究に必要となる、skewed XCIを示す患者由来のiPS細胞の入手を進めた。