Defects in histone modification cause phenotypic diversity of congenital malformations

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エピゲノムは初期発生とそれに関連した細胞分化を支える仕組みの一つで、メカニズムとして、DNAのメチル化、ヒストンの修飾、クロマチンリモデリングの3つのプロセスをもつ。本研究では、エピゲノムの先天的な変化と疾患発症との関連解明を目指している。研究2年目までに先天的なエピゲノムの変化が希少疾患の発症にかかわることを明らかにしてきた（Murakami et al., 2020; Shono et al., 2022; Enomoto et al., 2022）。今年度はhistone acetyltransferaseであるKAT6Bの未報告新規のバリアントをもち、自閉スペクトラム症とてんかんを伴う重度知的障害の症例を報告することができた（Nishimura et al., 2022）。KAT6Bは上述のヒストン修飾因子であるが、バリアントの位置と種類によりさまざまな臨床像を呈する（黒澤　2022）。今回の症例は本来のホットスポット（exon 16-18）より上流で、ミスセンス変異としては最も上流に位置するexon 7の変異であった。KAT6Bはバリアントの位置と種類によって臨床像が大きく変化する。今回のKAT6Bの5’側上流エクソンのミスセンス変異は、優性阻害としての効果が予想され、KAT6Bの機能を検討する上で極めて重要と考えられた。ヒストン修飾因子のさまざまな発症メカニズムを考えるうえで、重要なエビデンスとなった。今後、さらに症例を手掛かりとして、複雑で多様な表現型とヒストン修飾の変化の関連性を検討し、治療への手掛かりを模索する予定である。