Defects in histone modification cause phenotypic diversity of congenital malformations

组蛋白修饰缺陷导致先天性畸形的表型多样性

• 批准号: 20K08270
• 负责人: 黒澤 健司
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kanagawa Children's Medical Center (Clinical Research Institute)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08270/
• 关键词: エピゲノム; ヒストン; Acetyltransferase; KAT6B; 知的障害; てんかん; 自閉スペクトラム症; SET; CREBBP; マイクロアレイ; トランスクリプトーム; エクソーム; 先天異常; クロマチン; 次世代シーケンサー

エピゲノムは初期発生とそれに関連した細胞分化を支える仕組みの一つで、メカニズムとして、DNAのメチル化、ヒストンの修飾、クロマチンリモデリングの3つのプロセスをもつ。本研究では、エピゲノムの先天的な変化と疾患発症との関連解明を目指している。研究2年目までに先天的なエピゲノムの変化が希少疾患の発症にかかわることを明らかにしてきた（Murakami et al., 2020; Shono et al., 2022; Enomoto et al., 2022）。今年度はhistone acetyltransferaseであるKAT6Bの未報告新規のバリアントをもち、自閉スペクトラム症とてんかんを伴う重度知的障害の症例を報告することができた（Nishimura et al., 2022）。KAT6Bは上述のヒストン修飾因子であるが、バリアントの位置と種類によりさまざまな臨床像を呈する（黒澤　2022）。今回の症例は本来のホットスポット（exon 16-18）より上流で、ミスセンス変異としては最も上流に位置するexon 7の変異であった。KAT6Bはバリアントの位置と種類によって臨床像が大きく変化する。今回のKAT6Bの5’側上流エクソンのミスセンス変異は、優性阻害としての効果が予想され、KAT6Bの機能を検討する上で極めて重要と考えられた。ヒストン修飾因子のさまざまな発症メカニズムを考えるうえで、重要なエビデンスとなった。今後、さらに症例を手掛かりとして、複雑で多様な表現型とヒストン修飾の変化の関連性を検討し、治療への手掛かりを模索する予定である。

In addition, it is necessary to establish a mechanism for cell differentiation, a mechanism for DNA transformation, a mechanism for DNA modification, and a mechanism for cell differentiation. This study is aimed at clarifying the relationship between congenital changes and disease development. 2 years of research on congenital diseases (Murakami et al., 2020; Shono et al., 2022; Enomoto et al., 2022）。This year's histone acetyltransferase is reported in KAT 6B, which is not reported in the new regulation.(Nishimura et al., 2022）。KAT6B presents clinical images of the above modifiers (Hazawa 2022). This time, the symptoms are different from the original ones (exon 16-18). KAT6B has a wide variety of clinical features depending on the type of location. This time, KAT 6B's 5 'upstream solution is different, and the optimal resistance and performance are considered. The function of KAT 6B is discussed. The modification factor is a key factor in the development of the disease. In the future, we will discuss the relationship between phenotype and modification of multiple phenotypes, and model the relationship between treatment and hand-hanging.

项目成果

CREBBP/EP300の最終エクソンにミスセンス変異を同定したMenke-Hennekam症候群の2症例

两例 Menke-Hennekam 综合征病例，其中在 CREBBP/EP300 最终外显子中发现错义突变

• 发表时间: 2021
• 作者: 榎本友美;鶴崎美徳;熊木達郎;上原健史;黒澤健司
• 通讯作者: 黒澤健司

ヤング・シンプソン症候群

年轻辛普森综合症

• 发表时间: 2022
• 期刊: 遺伝子医学
• 作者: Yoshimoto Suzuki Yuri;Yamanaka Junko;Miyazaki Osamu;Nozawa Kumiko;Ohira Miki;Kamijo Takehiko;Shichino Hiroyuki;黒澤健司
• 通讯作者: 黒澤健司

難病領域の遺伝学的検査－現状と課題

疑难杂症基因检测——现状与挑战

• 发表时间: 2022
• 作者: Onuma Kunishige;Inoue Masahiro;Mitsuhiro Kato;黒澤健司
• 通讯作者: 黒澤健司

ABL1のrecurrent変異による両側無眼球症の症例

ABL1复发突变致双侧无眼1例

• 发表时间: 2021
• 作者: 榎本友美;鶴﨑美徳;黒澤健司
• 通讯作者: 黒澤健司

Down症候群・その他の先天異常症候群

唐氏综合症和其他先天性异常综合症

• 发表时间: 2022
• 期刊: 小児内科
• 作者: 鈴木良地;大和田祐二;板東良雄;黒澤健司
• 通讯作者: 黒澤健司