Hepatitis virus-induced dysfunction of tumor-suppressive microRNAs and its molecular mechanisms

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肝癌の予後は不良であり、発癌や悪性化の病態解明は急務である。近年、遺伝子発現制御に関わる小分子RNAであるマイクロRNA（miRNA）の発現・機能異常が癌化に関与することが報告されている。特に、肝臓で高発現している癌抑制性miRNAであるmiR-122の発現低下、機能障害が肝癌の発症や悪性化と強く関連することが指摘されている（Tsai WC, et al. J Clin Invest. 2012; Kojima K, et al. Nat Commun. 2011）。申請者はこれまでの研究において、① C型肝炎ウイルス（HCV）の感染により癌抑制性miRNAであるmiR-122、miR-15、miR-16、miR-130（いずれも肝細胞で高発現）の機能障害が引き起こされること、これらのmiRNAのうち、② miR-122の機能障害は、HCV蛋白質がmiRNAの機能発現に重要とされるArgonaute-1（AGO1）蛋白質と結合し、AGO1の機能を抑制することにより惹起されることを見出した。また、③ miR-122の機能障害はアルギニンやグルタミンなどのアミノ酸トランスポーターの発現を増強させ、肝癌細胞の増殖を促進させることを明らかにした。以上の結果は、HCV感染により誘発されるmiR-122の機能障害がHCV関連肝癌の発症および悪性化に関与することを強く示唆している。令和4年度は、HCVの細胞培養系と約2,000種類のmiRNAを搭載するmiRNA mimic/inhibitorライブラリーを用いて、HCVの感染複製増殖を制御する複数種類の新規miRNAを同定した（令和3年度からの継続研究課題）。また、miR-122の機能障害により発現が亢進する宿主細胞性因子を3種類同定し、それらがHCVの感染複製増殖を正に制御することを明らかにした。