心筋傷害ストレスに対する線維芽細胞の活性化制御におけるSTAT/SOCSの役割

STAT/SOCS 在调节成纤维细胞活化以应对心肌损伤应激中的作用

• 批准号: 20K08481
• 负责人: 安川 秀雄
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08481/
• 关键词: STAT3; 線維化; 心外膜肥厚; 繊維芽細胞; 心筋傷害ストレス; 心筋リモデリング; 線維芽細胞; SOCS3; 急性心筋梗塞; SOCS1

平滑筋特異的SOCSノックアウトマウスの表現系の解析これまでに、平滑筋特異的SOCSノックアウトマウス(SOCS3-smKOマウス)は、野生型マウス(WTマウス)と比べ、生後6ヶ月以降に体重が優位に低下すること、優位に血圧が低下すること、心臓・体重比が優位に増大すること、優位な心筋間質の線維化と心外膜の肥厚を認めること、心エコーによる解析で、生後3ヶ月より、拡張能の低下を認めるようになることなどを明らかにしていた。また、Interleukin-6 (IL-6)投与後の心臓におけるSTAT3のリン酸化を免疫染色では、alpha-SMA陽性の平滑筋細胞よりはER-TR7陽性の繊維芽細胞において優位にSTAT3のリン酸化の亢進を認めた。さらに、生後 6ヶ月以降に、血中CRPは有意差を認めないが、血中IL-6がWTマウスに比べ 優位に高く、アルブミンが優位に低いことが確認された。心筋間質の線維化と心外膜の肥厚の機序を明らかにするために、線維化関連遺伝子のPCRアレイ解析を行ったところ、CTGF、PDGFbやTGFファミリー遺伝子の優位な発現上昇を認めた。このように、SOCS3-smKOマウスは、加齢に伴い心臓の線維化が亢進し心外膜肥厚と拡張障害を来しカヘキシー様の病態を呈することが明らかになった。繊維芽細胞特異的SOCS3欠損マウスにおける梗塞後心不全モデルの解析タモキシフェン誘導型Creマウスを用いて繊維芽細胞特異的SOCS3欠損マウス(SOCS3-fibKOマウス)を作成し、左前下降枝結紮により梗塞後心不全モデルを作成した。WTマウスに比べ死亡率に差はなかった。SOCS3-fibKOマウスは、梗塞後の左室・体重比が優位に小さく、心エコーによる左室リモデリングも抑制される傾向であった。シリウスレッド染色で梗塞巣の心筋線維化の亢進を認め、残存心筋が多い傾向であった。

Smooth muscle specific SOCS ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の performance is の parsing こ れ ま で に, smooth muscle specific SOCS ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (SOCS3 - smKO マ ウ ス) は, wild type マ ウ ス (WT マ ウ ス) と べ, than after に ヶ six months to drop weight low が optimal bit に す る こ と, optimal blood に 圧 が low す る こ と, heart Viscera, weight is bigger than が optimal bit に raised す る こ と, optimal な heart muscle interstitial の line dimensions と epicardial の hypertrophy を recognize め る こ と, heart エ コ ー に よ る analytical で, gave birth to three よ ヶ month after り, low company, zhang can の を め る よ う に な る こ と な ど を Ming ら か に し て い た. ま た, Interleukin 6 (IL - 6) の heart after he and viscera に お け る STAT3 の リ ン acidification を immune dyeing で は, alpha - SMA positive の smooth muscle cells よ り は ER - TR7 positive の 繊 d bud cells に お い て primacy に STAT3 の リ ン acidification の hyperthyroidism を recognize め た. さ ら に, に ヶ six months to drop after birth, blood CRP は deliberately bad を recognize め な い が, serum IL - 6 が WT マ ウ ス に high than べ optimal に く, ア ル ブ ミ ン が primacy に low い こ と が confirm さ れ た. Heart muscle interstitial の line dimensions と epicardial の hypertrophy の machine sequence を Ming ら か に す る た め に, line d masato even heritage 伝 son の PCR ア レ イ parsing line を っ た と こ ろ, CTGF, PDGFb や TGF フ ァ ミ リ ー heritage 伝 son の primacy な 発 now rising を recognize め た. こ の よ う に, SOCS3 smKO マ ウ ス は, 齢 に with crucial い heart の line dimensions が hyperthyroidism し epicardial fat と company, zhang handicap of を to し カ ヘ キ シ ー others の pathological を is す る こ と が Ming ら か に な っ た. 繊 d bud cells specific SOCS3 owe loss マ ウ ス に お け る infarction middle of the back is not complete モ デ ル の parsing タ モ キ シ フ ェ ン induction type Cre マ ウ ス を with い て 繊 d bud cells specific SOCS3 owe loss マ ウ ス (SOCS3 - fibKO マ ウ ス) を made し and the decrease of the left anterior branch ligation に よ り infarction middle of the back is not complete モ デ ル を made し た. The mortality rate of WT ウスに ウスに is に な な った った worse than that of べ. SOCS3 - fibKO マ ウ ス の after は, infarction, left ventricular weight, smaller than が optimal bit に さ く, heart エ コ ー に よ る left ventricular リ モ デ リ ン グ も inhibit さ れ る tendency で あ っ た. Youdaoplaceholder0 staining で infarcted neutrophil, vascular hyperactivity, を identification め, and residual neutrophil が with a more <s:1> tendency であった.

项目成果

Smooth Muscle Cell-Specific SOCS3 Deficiency Promote Pericardial Fibrosis and Diastolic Dysfunction in Aging mice

平滑肌细胞特异性 SOCS3 缺陷促进衰老小鼠心包纤维化和舒张功能障碍

• 发表时间: 2020
• 作者: Yanai T;Yasukawa H;Mawatari K;Sasaki T;Takahashi J;Nohara S;Shimozono K;Shibata T;Okabe K;Yamamoto M;Fukumoto Y
• 通讯作者: Fukumoto Y

Smooth Muscle Cell-Specific SOCS3 Deficiency Promote Pericardial Fibrosis and Diastolic Dysfunction in Aging Mice.

平滑肌细胞特异性 SOCS3 缺乏会促进衰老小鼠的心包纤维化和舒张功能障碍。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yanai T;Yasukawa H;Mawatari K;Sasaki T;Takahashi J;Nohara S;Shimozono K;Shibata T;Okabe K,Akagaki D;Yamamoto M;Fukumoto Y
• 通讯作者: Fukumoto Y

Genetic deletion of interleukin-22 prevents angiotensin II-induced cardiac diastolic dysfunction in mouse.

IL-22 的基因缺失可预防血管紧张素 II 诱导的小鼠心脏舒张功能障碍。

• 发表时间: 2021
• 作者: 1.Yamamoto M;Yasukawa H;Takahashi J;Nohara S;Sasaki T;Shibata T;Yanai T;Okabe K;Akagaki D;Fukumoto Y
• 通讯作者: Fukumoto Y

加齢に伴う心臓の線維化と拡張能における非心筋細胞のSOCS3の役割

非心肌细胞 SOCS3 在年龄相关心脏纤维化和舒张能力中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 1.草場晴子;山本真衣;楊井俊之;岡部浩太;赤垣大樹;芝尾昂大;柴田龍宏;髙橋甚彌;野原正一郎;佐々木知子;安川秀雄;福本義弘
• 通讯作者: 福本義弘

久留米大学医学部心臓血管内科

久留米大学医学院心血管内科