サイトカイン標的遺伝子の自己免疫、感染と炎症における役割の解明と治療への応用

阐明细胞因子靶基因在自身免疫、感染和炎症中的作用及其在治疗中的应用

• 批准号: 16043256
• 负责人: 安川 秀雄
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16043256/
• 关键词: インターロイキン6; JAK; STAT; SOCS; SPRR1A; 自己免疫; ウイルス性心筋炎; 感染防御機構; 樹状細胞

IL-6シグナルの制御因子であるSOCS1とSOCS3および新規IL-6の標的遺伝子であるSPRR1Aとの自己免疫、感染と炎症における役割を明らかにし、細胞(組織)特異的にこれらのIL-6標的遺伝子の発現をコントロールすることにより、自己免疫疾患、感染や炎症性疾患の病態を改善できる新しい治療法を開発するための基盤研究を行うことが本研究の目的である1.IL-6シグナルを抑制するSOCS3の心筋特異的過剰発現マウスが、心筋炎ウイルス感染後早期に死亡すること、さらに、心筋特異的gp130欠損マウスにおいて心筋炎ウイルス感染による心筋傷害が増悪することを明らかにした。また、gp130で処理した培養心筋細胞は心筋炎ウイルスの感染に抵抗性であることを示した。このようにウイルス性心筋炎におけるgp130シグナルの感染防御機構としての重要性を明らかにした。2.ストレスによる心筋傷害においてSPRR1Aの発現が誘導することを確認した。心筋細胞にSPRR1Aの遺伝子導入をすることによって、in vivo, in vitroで、ストレスによる心筋傷害が抑制されることを示した。このことは、新規IL-6標的遺伝子であるSPRR1Aが心筋炎や心筋梗塞などの新たな治療のターゲットとなりうることを示している。3.マウスの骨髄より樹状細胞を培養し、樹状細胞の活性化により誘発される自己免疫性心筋炎・心不全モデルを確立した。ヒト心不全の末梢血において樹状細胞の数が著しく低下していること、また、心不全の治療により樹状細胞の数が上昇することを見いだした。これらの結果は、心不全の病態において樹状細胞の活性化による自己免疫機構が重要な役割をはたしていることを示しており、現在、同モデルとヒト心不全の末梢血を用いてそのメカニズムについてさらに検討中である。

这项研究的目的是阐明IL-6信号的调节剂SOCS1和一种新型的IL-6靶基因的SOCS1在自身免疫，感染和炎症中的SPRR1a，并可以通过对这些疾病的表达来改善自身免疫，感染和炎症性疾病的新疗法，从而可以改善自身免疫性疾病，从而在这些细胞中与1个细胞的表达（我们的IL-6基因）进行了特定的细胞（我们的表达），从而在IL-6中进行了iil-6的表达（我们的表达）（我们在iL-6心肌特异性过表达SOCS3，可抑制IL-6信号，在心肌炎病毒感染后早期死亡，并且在心肌特异性GP130缺乏症的小鼠中，由心肌炎病毒感染引起的心肌损伤恶化。此外，用GP130治疗的培养的心肌细胞被证明具有心肌炎病毒感染。因此，已经阐明了GP130信号作为病毒心肌炎的感染保护机制的重要性。 2。我们证实，SPRR1A的表达是由压力引起的心肌损伤引起的。我们已经表明，将SPRR1A转移到心肌细胞中的基因转移会抑制压力诱导的体内心肌损伤。这表明SPRR1A是一种新型的IL-6靶基因，可能是诸如心肌炎和心肌梗塞等新疗法的靶标。 3。树突状细胞是从小鼠的骨髓中培养的，并建立了由树突状细胞激活引起的自身免疫性心肌炎和心力衰竭的模型。我们发现，人类心力衰竭的外周血液中树突状细胞的数量显着减少，而心力衰竭的治疗增加了树突状细胞的数量。这些结果表明，通过激活树突状细胞的自身免疫机制在心力衰竭的病理中起着重要作用，目前正在进一步探索该模型的机制和人类心力衰竭的外周血。

项目成果

SOCS3 is a physiological negative regulator for granulopoiesis and granulocyte colony-stimulating factor receptor signaling

• DOI: 10.1074/jbc.c300496200
• 发表时间: 2004-02-20
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kimura, A;Kinjyo, I;Yoshimura, A
• 通讯作者: Yoshimura, A

Socs3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity

• DOI: 10.1038/nm1071
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Mori, H;Hanada, R;Yoshimura, A
• 通讯作者: Yoshimura, A