サイトカイン標的遺伝子の自己免疫、感染と炎症における役割の解明と治療への応用

阐明细胞因子靶基因在自身免疫、感染和炎症中的作用及其在治疗中的应用

• 批准号: 16043256
• 负责人: 安川 秀雄
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16043256/
• 关键词: インターロイキン6; JAK; STAT; SOCS; SPRR1A; 自己免疫; ウイルス性心筋炎; 感染防御機構; 樹状細胞

IL-6シグナルの制御因子であるSOCS1とSOCS3および新規IL-6の標的遺伝子であるSPRR1Aとの自己免疫、感染と炎症における役割を明らかにし、細胞(組織)特異的にこれらのIL-6標的遺伝子の発現をコントロールすることにより、自己免疫疾患、感染や炎症性疾患の病態を改善できる新しい治療法を開発するための基盤研究を行うことが本研究の目的である1.IL-6シグナルを抑制するSOCS3の心筋特異的過剰発現マウスが、心筋炎ウイルス感染後早期に死亡すること、さらに、心筋特異的gp130欠損マウスにおいて心筋炎ウイルス感染による心筋傷害が増悪することを明らかにした。また、gp130で処理した培養心筋細胞は心筋炎ウイルスの感染に抵抗性であることを示した。このようにウイルス性心筋炎におけるgp130シグナルの感染防御機構としての重要性を明らかにした。2.ストレスによる心筋傷害においてSPRR1Aの発現が誘導することを確認した。心筋細胞にSPRR1Aの遺伝子導入をすることによって、in vivo, in vitroで、ストレスによる心筋傷害が抑制されることを示した。このことは、新規IL-6標的遺伝子であるSPRR1Aが心筋炎や心筋梗塞などの新たな治療のターゲットとなりうることを示している。3.マウスの骨髄より樹状細胞を培養し、樹状細胞の活性化により誘発される自己免疫性心筋炎・心不全モデルを確立した。ヒト心不全の末梢血において樹状細胞の数が著しく低下していること、また、心不全の治療により樹状細胞の数が上昇することを見いだした。これらの結果は、心不全の病態において樹状細胞の活性化による自己免疫機構が重要な役割をはたしていることを示しており、現在、同モデルとヒト心不全の末梢血を用いてそのメカニズムについてさらに検討中である。

IL-6 regulatory factors SOCS1 and SOCS3 and new IL-6 target genes SPRR1A and IL-6 target gene expression in immune, infectious, inflammatory, cell (tissue) specific, and IL-6 target genes Objective of this study: 1. Inhibition of IL-6 and SOCS3 in the development of novel therapies for the improvement of pathologies of infectious inflammatory diseases; 2. Early post-infection mortality; 3. Gp130-specific heart disease Gp130 treatment of cultured cardiac muscle cells showed resistance to infection. The importance of infection prevention mechanisms in the treatment of acute myocarditis is clearly demonstrated. 2. The occurrence of SPRR1A was confirmed. With the introduction of SPRR1A gene into tendon cells, in vivo and in vitro, the damage to the tendons caused by stress can be suppressed. The new IL-6 standard contains SPRR1A, a new treatment for myocardial infarction, and 3. Dendritic cell culture and activation of dendritic cells induce autoimmune cardiomyopathy and incomplete cardiac arrest. The number of dendritic cells in the peripheral blood of patients with heart failure decreased, and the number of dendritic cells in the treatment of heart failure increased. The results of this study include the activation of dendritic cells in patients with heart failure, the importance of immune mechanisms, and the use of peripheral blood in patients with heart failure.

项目成果

SOCS3 is a physiological negative regulator for granulopoiesis and granulocyte colony-stimulating factor receptor signaling

• DOI: 10.1074/jbc.c300496200
• 发表时间: 2004-02-20
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kimura, A;Kinjyo, I;Yoshimura, A
• 通讯作者: Yoshimura, A

Small proline-rich protein 1A is a gp130 pathway- and stress-inducible cardioprotective protein

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7600454
• 发表时间: 2004-11-10
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Pradervand, S;Yasukawa, H;Chien, KR
• 通讯作者: Chien, KR

Socs3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity

• DOI: 10.1038/nm1071
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Mori, H;Hanada, R;Yoshimura, A
• 通讯作者: Yoshimura, A