Molecular Genetics of Human Disorders Associated with Defects in Nuclear Envelopes

与核膜缺陷相关的人类疾病的分子遗传学

• 批准号: 20K08624
• 负责人: 塚口 裕康
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08624/
• 关键词: 疾患遺伝子; 難病; 核膜; 腎不全; ポドサイト; 心不全; 遺伝子変異; シークエンスシークエンス; ネフローゼ; 心筋症; 臨床遺伝; ゲノムシークエンス

【背景】近年核膜機能や構造異常が、ネフローゼ、心筋症、神経発達障害などのさまざまなヒト疾患の原因となることが注目されている。核膜孔を介する核-細胞質間の輸送や、核膜を支える細胞骨格は、細胞の分化・生存など生命活動に必須の役割を担う。先行研究において、核膜孔複合体を構成するヌクレオポリンNUP107, NUP133のbiallelic 変異により、巣状分節性糸球体硬化症や、中枢神経形成異常が起こることを報告した(Am J Hum Genet 2015, Annual Neurol 2018）。しかしヌクレオポリン遺伝子の変異による疾患群、いわゆるNucleoporinopathyは、表現型(臓器特異性,重症度)は多様性に富み、複数の分子間の相互作用や、シグナル伝達のクロストーク等、まだ未解決の機序の関与が想定される。【目的】本研究では「核膜がどのように細胞の分化、器官形成、生命維持に関わるか?」という疑問について、ヒト患者家系のサンプルを用いて遺伝学的解析を行い、病態の解明に取り組む。とくに腎疾患に限定せず、終末分化細胞であるために再生困難で、細胞死に至りやすい、神経細胞、心筋細胞、ポドサイトなどを主座とする疾患群の遺伝子変異を探査し、Nucleoporinopathyに共通する生命現象を明らかにする。【方法】核膜異常が関与しうる“3主要疾患群”(糸球体硬化症、心筋症、神経発達障害）における、核膜関連遺伝子について次世代シークエンサを用いて、全ゲノム or エクソン解析を行い、病因変異を網羅的に探索する。病因性がはっきりしないVUSについては、培養細胞を用いたトランスフェクションを行い、細胞の形態的変化を観察、さらに生化学的にもシグナル伝達系の変化を調べる。また遺伝子編集疾患モデルマウスを用いて個体レベルでの病態機序を解析する。

[background] in recent years, nuclear membrane function abnormal が や structure, ネ フ ロ ー ゼ, heart muscle, god 経 発 of handicap of な ど の さ ま ざ ま な ヒ の ト disease causes と な る こ と が attention さ れ て い る. Nuclear pore を interface す る between nuclear and cytoplasmic の conveying や, nuclear membrane with を え の bone は る cells, cell differentiation, survival な ど に must cut を bear う の service life activity. Leading research に お い て, nuclear pore complex を す る ヌ ク レ オ ポ リ ン NUP107, NUP133 の biallelic - different に よ り, 巣 shape section si sphere sclerosis や, central to the formation of an anomalous 経 が god up こ る こ と を report し た (Am J Hum Genet, 2015, Annual Neurol 2018. し か し ヌ ク レ オ ポ リ ン posthumous son 伝 の - different に よ る disease group, い わ ゆ る Nucleoporinopathy は, phenotypes (viscera specificity and severe degree) は multiple others に rich み, plural の の や, interaction between the molecules シ グ ナ ル 伝 da の ク ロ ス ト ー ク, ま だ unresolved の machine sequence の masato and が scenarios さ れ る. 【 Objective 】 This study で が "nuclear membrane が <s:1> ように ように ように is related to <s:1> differentiation of nuclear membrane cells, organ formation, and life maintenance に わる わる?" と い う doubt に つ い て, ヒ ト patients family の サ ン プ ル を with い て heritage 伝 line analytical を い, pathological の interpret に む り group. と く に に kidney disease limit せ ず, terminal differentiation cells で あ る た め に regeneration difficulty に で, cell death to り や す い, god 経 cells, heart muscle cells, ポ ド サ イ ト な ど を main seat と す る disease group の heritage 伝 sub - different を probe し, Nucleoporinopathy に common す る life phenomenon を Ming ら か に す る. 【 method 】 nuclear membrane abnormal が masato and し う る "three major groups of disorders" (si sphere sclerosis, disease of heart muscle, god 経 発 handicap) に お け る, nuclear membrane masato even survived 伝 に つ い て nextgen シ ー ク エ ン サ を with い て, whole ゲ ノ ム or エ ク ソ ン parsing を い, cause - different を snare に explore す る. Etiological が は っ き り し な い VUS に つ い て は, cultivating cells を using い た ト ラ ン ス フ ェ ク シ ョ ン を line い, cells - in the form of の を 観 examine, さ ら に biochemical に も シ グ ナ ル 伝 da is の variations change を adjustable べ る. Compiling disorders モ ま た posthumous son 伝 デ ル マ ウ ス を with い て individual レ ベ ル で の pathological machine sequence analytical す を る.

项目成果

遺伝性ネフローゼ症候群 (特集 腎臓内科医が知っておくべき遺伝性腎疾患)

遗传性肾病综合征（专题：肾科医生应该了解的遗传性肾病）

• 发表时间: 2020
• 期刊: 腎臓内科
• 作者: 上田啓子;塚口裕康
• 通讯作者: 塚口裕康

Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor and Myostatin Levels Are Associated With Skeletal Muscle Mass in Kidney Transplant Recipients

• DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.04.021
• 发表时间: 2021-08-19
• 期刊: TRANSPLANTATION PROCEEDINGS
• 影响因子: 0.9
• 作者: Koito, Yuya;Yanishi, Masaaki;Matsuda, Tadashi
• 通讯作者: Matsuda, Tadashi

Genetic Screening of the Childhood and Adolescence-onset of Steroid Resistant Nephrotic Syndrome

儿童期和青春期发病的类固醇抵抗性肾病综合征的基因筛查

• 发表时间: 2023
• 作者: TN Truc Linh;Ueda H;TT Houng;Tsuji S;Sato C;Hashiyada M;Sugimoto K;Hattori M;Nozu K;Tsukaguchi H.
• 通讯作者: Tsukaguchi H.

Molecular Dissection of MTOR signaling Pathway in Cystogenesis of Tsc1 -Null, Murine Model of Polycystic Kidney Disease

Tsc1-Null 多囊肾小鼠模型囊肿发生中 MTOR 信号通路的分子剖析

• 发表时间: 2022
• 作者: Truc Linh TN;Matsuda S;Miyazaki T;Yoshizawa K;Tsukaguchi H
• 通讯作者: Tsukaguchi H

ステロイド抵抗性ネフローゼ疾患遺伝子研究でわかった新しい知見

类固醇抵抗性肾病遗传研究的新发现

• 发表时间: 2020
• 期刊: 日本小児腎臓病学会雑誌
• 作者: Takaaki Higashihara;Hiroshi Nishi;Koji Takemura;Hiroshi Watanabe;Toru Maruyama;Reiko Inagi;Tetsuhiro Tanaka;Masaomi Nangaku;塚口裕康
• 通讯作者: 塚口裕康