Exploration of novel mucopolysaccharidosis therapeutic agent that can be delivered to the central nervous system

可输送至中枢神经系统的新型粘多糖贮积症治疗剂的探索

• 批准号: 20K08861
• 负责人: 坂上 史佳
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08861/
• 关键词: ムコ多糖症; IDS; 既存薬ライブラリー; ドラッグリポジショニング; イズロン酸-2-スルファターゼ(IDS); 精神発達遅滞; 小胞体関連分解（ERAD）

初年度半年間（4月から9月）の本研究課題の結果として以下のような成果を得た。中枢神経系へのデリバリーが可能なムコ多糖症新規治療薬を見出すため、既存薬ライブラリーを用いたスクリーニングを行った。ヒト神経芽細胞腫由来のSK-N-SH細胞から樹立したA85T変異型IDS安定発現細胞株を用いて、リソソーム酵素iduronate-2-sulfatase（IDS）がリソソームマーカーLamp2と共局在する割合（以下「共局在率」）を多検体イメージングシステムにより解析・定量した。A85T変異型IDSの共局在率を0%、野生型IDSの共局在率を100%として、270種の既存薬添加後のA85T変異型IDS発現細胞株における共局在率変化を算出した。その結果、25%以上の共局在率を示す薬剤を5種（ 共局在率の高い順に薬剤A, B, C, D, Eとする）見出した。このうち最も効果の大きい薬剤Aは、血液脳関門透過性は低いものの共局在率が94%を示し、野生型IDSの共局在率に匹敵する効果が認められたことから、血液脳関門透過性の低さを補って中枢神経系へ効果を示す可能性が考えられる。また、残りの薬剤B～Eは全て血液脳関門透過性を示す薬剤であった。その中で薬剤B（共局在率：39%）と薬剤E（共局在率：25%）は神経細胞をターゲットとした既存薬であることから中枢神経系への充分なデリバリー効率が期待でき、精神発達遅滞の改善効果を示すことが期待できる。薬剤C（共局在率：37%）と薬剤D（共局在率：30%）は神経疾患の治療薬として開発された薬剤ではないが、高い血液脳関門透過性を示す薬剤でありドラッグリポジショニングが可能な候補薬剤として興味深い。本研究課題で見出された5種の薬剤はモデル動物を用いたin vivoスクリーニングを実施する候補化合物として有望であり、将来的にムコ多糖症の新規治療薬となる可能性がある。

The results of this research project during the first half year (April to September) are as follows: The central nervous system may be used to treat polycystic diseases. SK-N-SH cells derived from A85T mutant IDS stable development cell lines were analyzed and quantified using the enzyme IDURONATE-2-SULFATASE (IDS). A85T-variant IDS co-occurrence rate of 0%; wild-type IDS co-occurrence rate of 100%; A85T-variant IDS co-occurrence rate of 270 existing species after addition The results show that there are 5 types of total presence rates above 25%(A, B, C, D, E). The results of the study showed that there was A possibility that the central nervous system effect could be compared with that of the wild type IDS, and that there was a possibility that the central nervous system effect could be compared with that of the wild type IDS. All blood samples were collected and analyzed. In addition, the central nervous system has the ability to improve the efficiency of mental retardation and the efficiency of mental retardation. Pharmaceutical agent C (total presence rate: 37%) and pharmaceutical agent D (total presence rate: 30%) are drugs developed for the treatment of neurological diseases that are different and have high blood permeability. There is a wide range of possible candidate drugs and they are of great interest. This research project identified five candidate compounds for use in vivo in animals and the possibility of new treatment for polysaccharosis in the future.