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発がんリスクと考えられるGermline遺伝子変異によるin vivo発がん実験

使用被认为具有致癌风险的种系基因突变进行体内致癌实验

基本信息

批准号：
20K08992
负责人：
大塚弘毅
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyorin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08992/
关键词：
重複癌家族性癌遺伝性腫瘍 RAD50 I505fs germline変異メダカ発がん実験ゲノム編集ゲノム不安定性疾患毛細血管拡張性運動失調症重複がん家族性がんゲノム不安定性発がんリスク Germline変異 in vivo発がん実験メダカがんゲノム医療生殖細胞系遺伝子変異（Germline変異）発がん実験

项目摘要

RAD50 I505fs germline変異による腫瘍原性をみるために、CRISPR/Cas9ゲノム編集システムにより本変異と同様のrad50機能ドメイン欠失変異メダカ（Δ2)を作製し、本メダカにおける腫瘍原性とMSIを検討した。Δ2メダカで腫瘍性病変の発生が確認された。また毛細血管拡張および肉芽腫、組織球浸潤といった免疫学的異常も発生していた。変異型メダカでのみ生殖細胞系列でMSIを認めたことから、本メダカではDNA修復に関与するrad50の失活によりMSIが生じ、腫瘍原性を示した可能性が示唆された。RAD50変異はゲノム不安定性から腫瘍性病変を発症させ、また毛細血管拡張と免疫異常を発症させる可能性があることが考えられる。Δ2メダカでは、高率に毛細血管拡張を発症し遊泳異常もみられ、運動失調症の有無について調べた。レオタキシス解析にて、変異メダカの水流に逆らう遊泳の不安定性を示した。変異型では、ヒトのA-Tの小脳で認められるように、顆粒細胞が分子層に、Purkinje細胞が顆粒層に分散していた。また、正常形態のPurkinje細胞とともに、ヒトA-T患者小脳でみられる紡錘形に膨張したPurkinje細胞（torpedo）が観察された。RAD50変異はゲノム不安定性を誘発し、腫瘍発生以外にも毛細血管拡張や運動失調などのゲノム不安定疾患の症状を発症する可能性があると予想される。RAD50変異の寿命に対する影響を検証するために変異型メダカ実験を行った。野生型に比べて、Δ2ヘテロ変異型メダカの生存期間は短かった。このことから、RAD50変異を有するヒトは寿命が短い可能性があることが予想される。

RAD50 I505fs germline changes in tumor origin and MSI. CRISPR/Cas9 has been developed for the first time since 1999.Δ2. The development of the disease was confirmed. The abnormal development of capillary granuloma, histiocytic infiltration and immunology The possibility of DNA repair related to inactivation of MSI-derived germ cells is also discussed. RAD50 is different from the instability, swelling, disease, capillary expansion, immune abnormality, and the possibility of disease.Δ2: High rate of capillary dilation, abnormal swimming, movement disorder, and other disorders. The analysis of water flow and swimming instability shows that water flow is unstable. A-T cells are separated from granular cells by molecular layers and Purkinje cells by granular layers. Purkinje cells in normal morphology were observed in small, spindle-shaped Purkinje cells (torpedo) of A-T patients. RAD50 is expected to be able to induce instability, develop tumors, develop capillary dilation, ataxia, and develop symptoms of instability. The difference in the life span of RAD The wild type has a shorter life span than the delta type. The possibility of a short life span is unknown to RAD50.