心筋梗塞後急性炎症に対する炎症制御因子介入による心筋サルベージ療法

炎症调节因子干预心肌梗死后急性炎症的心肌挽救治疗

• 批准号: 20K09145
• 负责人: 藤本 和朗
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09145/
• 关键词: 心筋梗塞; 繊維化; 炎症; マクロファージ; 間葉系幹細胞; セリンプロテアーゼ阻害因子; 抗炎症; 梗塞後リモデリング; 組織修復

広範囲心筋梗塞では、壊死心筋の激しい炎症の後、線維化組織に置換され、時間とともにリモデリングが進行し、心腔拡大や収縮障害、最終的に重症心不全を引き起こす。心筋梗塞部位では過剰な炎症状態と血管新生・線維化組織の誘導が観察されるが、炎症/抗炎症バランスが改善されず梗塞後リモデリングが進行して心機能がさらに低下する。近年、研究代表者らは、慢性炎症を呈する動脈硬化性大動脈瘤モデルにおいて間葉系幹細胞(MSC)療法の有効性を示し、MSC産生因子に抗炎症作用・組織修復に関わるProgranulin(PGRN)およびセリンプロテアーゼ阻害因子 Secretory leukocyte proteinase inhibitor (SLPI)が含まれていることを見出した。この知見から、PGRN, SLPIは心筋梗塞における炎症/抗炎症バランスを改善し、梗塞後リモデリングを抑制しうる仮説を立てた。本研究では、PGRN, SLPIによる心筋梗塞治療効果を検証するため、In vitroにて培養マクロファージに対するrPGRN, SLPIの作用について調べた。LPSまたはTNF-α/INF-γで24時間炎症刺激した炎症性M1マクロファージ（M1MF）に対し、rPGRN, rSLPIを添加して24時間培養後にM1MFからRNA抽出して遺伝子発現の定量比較を行った（PGRN群、SLPI群、各n＝5）。比較対象群には何も添加しない無添加群(n＝5)を用いた。無添加群に比べ、PGRN群とSLPI群でIL-1β, IL-6, MCP-1, iNOS遺伝子発現量が有意に低下した。さらにSLPI群は、TNF-α遺伝子発現量が有意に低下した一方で、IL-10, TGF-β1遺伝子発現量が有意に上昇した。これらの結果から、SLPIは炎症/抗炎症バランスを改善させる可能性が示唆された。

The heart muscle infarction is caused by inflammation of the heart muscle, linear tissue replacement, time and time, heart failure, and eventually severe heart failure. Inflammation, angiogenesis, induction of vascular tissue, improvement of inflammation/anti-inflammation, and decrease of cardiac function at the site of myocardial infarction In recent years, research representatives have shown that mesenchymal stem cell (MSC) therapy is effective in the treatment of atherosclerotic arterial tumors with chronic inflammation, and that MSC production factors have anti-inflammatory effects and are associated with tissue repair. Programulin (PGRN) and Secretarial leukocyte protease inhibitor (SLPI) have been found to contain proinflammatory factors. This knowledge, PGRN, SLPI, improves inflammation/anti-inflammation in myocardial infarction and inhibits post-infarction inflammation. In this study, the effects of PGRN and SLPI on myocardial infarction were investigated. In vitro culture, the effects of PGRN and SLPI were investigated. Quantitative comparison of M1MF, rPGRN and rSLPI after LPS stimulation and TNF-α/INF-γ stimulation for 24 hours (PGRN group, SLPI group, n=5 each). Comparison object group is not added to the group (n=5). IL-1β, IL-6, MCP-1, iNOS gene expression was significantly lower in the non-additive group than in the PGRN group and SLPI group. In addition, SLPI expression, TNF-α expression, IL-10 expression and TGF-β1 expression increased significantly. The results showed that SLPI was more likely to improve inflammation/anti-inflammation.